Analogues de Purine comme agent antipaludique – PAMalaD

Le paludisme, qui demeure l'une des maladies infectieuses les plus mortelles, est dû à un parasite du genre Plasmodium et se propage par la piqûre de moustiques anophèles. L'émergence de parasites résistants à l’ensemble des médicaments antipaludiques actuels, y compris les thérapies combinées à base d'artémisinine (ACT), souligne l'urgence de disposer de nouvelles molécules dotées de mécanismes d'action inédits.

Le projet PAMalaD propose le développement d'agents antipaludiques innovants appartenant à la famille des AcycloNucléosides Phosphonates (ANP). Nous avons découvert une nouvelle classe d’ANP dont le composé « tête de file » est un analogue de purine. Ce composé présente des caractéristiques sans précédent : 1) une forte activité antiplasmodiale (efficacité élevée à la fois in vitro à une concentration de l’ordre du nanomolaire et in vivo dans un modèle de souris impaludée), 2) aucun effet sur les cellules de mammifères (jusqu'au millimolaire, résultant en un indice de sélectivité > 10 000), 3) une structure chimique nouvelle par rapport aux médicaments antipaludiques actuellement sur le marché ou en développement (pré-)clinique, et 4) un nouveau mécanisme d'action ciblant une enzyme cruciale impliquée dans plusieurs étapes du cycle de vie du parasite. Notre composé est également actif contre les stades sexués du parasite et est donc probablement capable d'arrêter la transmission entre l’homme et le moustique.

L'objectif du projet PAMalaD est double : faire passer ce composé d’un stade « tête de file » à un stade candidat-médicament et décortiquer son mécanisme d'action au niveau cellulaire et moléculaire.
- Notre premier objectif est d'améliorer la biodisponibilité orale de ce composé afin de sélectionner un candidat-médicament. En effet, les traitements du paludisme non compliqué doivent pouvoir être administrés par voie orale. Nous développerons donc des stratégies « prodrogues » efficaces afin d’accroitre la biodisponibilité orale du composé actuel. Nous concevrons des molécules capables de traverser la barrière intestinale avant d'être converties en composé actif. En parallèle, des molécules « de remplacement » (backup) seront synthétisées pour contourner tout effet non anticipé du composé in vivo.
- Notre deuxième objectif est de valider la cible thérapeutique du composé principal et de décrypter son mécanisme d'action. Nos récents résultats montrent que la croissance du parasite s’arrête car le composé bloque la sortie du parasite de l'érythrocyte. De plus, aux stades sexués, il inhibe l'exflagellation des gamétocytes mâles. Nous allons étendre les analyses phénotypiques en étudiant les autres stades du cycle de vie du parasite (stade moustique et stade hépatique). La cible moléculaire potentielle du composé a récemment été identifiée. Nous validerons cette cible par des études génétiques et biochimiques.

Nos approches combinent chimie médicinale, pharmacologie, biologie moléculaire et cellulaire et biochimie. Ce projet est innovant car les molécules développées sont originales et elles agissent sur une cible thérapeutique que les médicaments antipaludiques commerciaux ne ciblent pas. Le projet PAMalaD s’appuie sur une collaboration bien établie entre deux équipes académiques ayant une forte synergie et des expertises complémentaires en chimie médicinale et en recherches sur le paludisme.
A l’issue de ce projet, le résultat attendu est un candidat-médicament qui entrera en phases précliniques et qui répondra aux critères de l'Organisation Mondiale de la Santé et de ‘Medicines for Malaria Venture’ (la principale organisation à but non lucratif impliquée dans l'éradication du paludisme) en termes d'activité pharmacologique, de nouveauté du mécanisme d'action, de disponibilité orale et de coût.