Caractérisation d'espèces pro-nucléantes de tau dans les vésicules extra-cellulaires – TAUSEED

Les présentations initiales cliniques de la maladie d’Alzheimer (MA), la paralysie supranucléaire progressive (PSP, syndrome parkinsonien) et la maladie de Pick (PiD, sous-groupe de dégénérescence lobaire fronto-temporale) sont parfois similaires: aphasie progressive primaire, troubles du comportement… Un diagnostic précoce est donc difficile avec une perte de chance pour le patient d’avoir une prise en charge adéquate. Ces maladies neurodégénératives sont des tauopathies, caractérisées par l'agrégation de protéines tau. Malgré ces similarités, les tauopathies présentent également des différences que nous souhaitons exploiter pour permettre un diagnostic plus précoce et améliorer leur prise en charge. Au sein de chaque tauopathie, la pathologie tau est d’abord caractérisée par l’agrégation de variants pathologiques particuliers. Ensuite, chaque tauopathie présente un chemin de dégénérescence séquentielle et hiérarchique. Ainsi, chaque maladie a sa propre spécificité de progression: ces voies de neurodégénérescence ont conduit à l'hypothèse d'une propagation de type prion de la protéine tau. Dans cette hypothèse, il y a une série d’événements qui permettent d’abord la nucléation puis la propagation de la pathologie tau. Tout d’abord, les protéines tau adoptent une conformation anormale qui conduisent à une transconformation de type prion de protéines tau normales en protéines pathologiques; c’est la nucléation. Ensuite, des espèces pathologiques sont sécrétées, puis capturées par des cellules saines où le cycle de nucléation se reproduit, transmettant ainsi la pathologie. Enfin, des données récentes suggèrent, par exemple, que les espèces pro-nucléantes de tau présentes dans le cerveau humain diffèrent non seulement parmi les tauopathies, mais aussi au sein d'une même tauopathie. Il est donc essentiel de comprendre les raisons sous-jacentes de cette hétérogénéité avant de concevoir des biomarqueurs pronostiques potentiels qui pourraient améliorer considérablement la prise en charge individuelle du patient.
Le mode de propagation et les espèces moléculaires responsables de la propagation de type prion restent encore mal définis. Notre projet vise à les caractériser. Nous focaliserons notre étude sur les vésicules extracellulaires (VEs) et les formes libres de tau trouvées dans les liquides biologiques, fluides extracellulaires. D'une part, les VEs lipoprotéiques ont la capacité de transférer de nombreuses molécules biologiquement actives entre les cellules, et elles sont connues pour être dérégulées dans de nombreuses pathologies. D'autre part, des récepteurs spécifiques de la protéine tau libre tels que les HSPG ou LRP1 ont également été décrits dans la littérature et pourraient alors favoriser la sensibilité de certaines cellules à la pathologie tau. De plus, la sécrétion de tau dans les VEs et sous forme libre a été validée dans de nombreux modèles cellulaires et animaux. Néanmoins, très peu de données sont disponibles chez l'homme. Ici, une comparaison directe entre les VEs et les formes libres de protéines tau isolées à partir des mêmes fluides biologiques humains (interstitiels, cérébrospinaux ou plasma) de sujets non déments et de patients présentant une tauopathie (MA, PSP et PiD) sera effectuée. En utilisant ces échantillons humains, 1) nous évaluerons les propriétés de nucléation des espèces isolées et 2) nous générerons des profils de tau par spectrométrie de masse de pointe, en particulier sur les espèces générées par amplification cyclique de mépliement des protéines (PMCA) afin d'améliorer la sensibilité de nos tests. Notre projet vise à identifier de nouvelles cibles pour le diagnostic et la thérapie.
En conclusion, ce projet vise donc à quantifier et à identifier les espèces pro-nucléantes de tau dans les liquides biologiques. Ceux-ci représentent non seulement des biomarqueurs pronostiques potentiellement utiles à une stratification des patients mais aussi des cibles thérapeutiques des tauopathies.