Les rétrovirus endogènes et leurs récepteurs : développement de nouvelles solutions de virothérapies ciblées. – EndoRetroTarget

Les éléments d'origine rétrovirale, ou HERVs (human endogenous retroviruses), représentent une proportion importante du génome humain. Globalement réprimés en raison de leur origine infectieuse, ils peuvent s’exprimer dans des contextes normaux, notamment la placentation, et/ou pathologiques. Dans les cancers, l'hétérogénéité épigénétique peut entraîner l'activation d'un ensemble de HERVs, qui peuvent à leur tour être associés à l'expression aberrante d'oncogènes via l'utilisation de leurs régions promotrices (LTR, long terminal repeats). Bien qu’issues d'infections intégratives survenues il y a des dizaines de millions d'années, certains gènes de HERV codent encore pour des protéines d'enveloppe fonctionnelles, dont la capacité à se lier à un récepteur endogène -voire de réaliser une fusion cellulaire- a été maintenue. Au cours de nos travaux portant sur les protéines d’enveloppe des HERVs, nous avons identifié plusieurs récepteurs et obtenus des anticorps spécifiques. Ces ligands sont utilisés pour développer de nouveaux outils thérapeutiques qui ciblent les protéines d’enveloppe de HERVs tumeur-spécifiques, HERV-K et HEMO. Des pseudotypes ont été « re-ciblés » grâce à l’expression de 2 protéines de la rougeole, la protéine F sauvage et la protéine H fusionnée à des ligands de HERVs. En partenariat avec VIROxIS, nous proposons de produire des lots précliniques de virus oncolytiques de type virus de la rougeole ou virus de la stomatite vésiculaire (VSV) re-ciblés contre les HERV-K et HEMO et d'évaluer leur activité contre des tumeurs humaines issues de cancers digestifs, gynécologiques et pulmonaires greffables chez la souris (PDX, patient derived xenograft). Le re-ciblage des virus oncolytiques a pour objectif de réduire les risques d'infection/élimination des cellules non cancéreuses. En outre, l’efficacité des virus oncolytiques re-ciblés pourra être accrue grâce à des approches bispécifiques, combinant un récepteur et un anticorps liant l'enveloppe de l’HERV ciblé.
Au cours de nos études, nous avons obtenu l’infection de près de 50 % des cellules positives pour l’enveloppe de HERV-K grâce à des pseudotypes exprimant la protéine H fusionnée au récepteur de HERV-K et des pourcentages moindres pour des pseudotypes H fusionnée avec les scfv anti-HERV-K ou anti-HEMO. C’est pourquoi, ce programme de recherche débutera par la préparation de lots pré-cliniques de virus oncolytiques H fusionnée au récepteur de HERV-K, tandis que de nouveaux anticorps anti-HERV-K et anti-HEMO seront sélectionnés à partir de banques d’anticorps humanisés. Nous disposons actuellement de plus de dix anticorps contre les deux protéines d'enveloppe ciblée dans ce programme et un nouveau criblage de banques d'anticorps a d’ores et déjà débuté en collaboration avec l'institut Curie. La validation des anticorps anti-HERVs sera réalisée à la suite de leur évaluation dans des souris PDX sous le format anticorps drogue-conjugué (ADC). Les anticorps présentant la meilleure activité anti-tumorale seront fusionnés à la protéine H pour être appliqués aux virus oncolytiques. En parallèle, leur activité anti-tumorale sera également évaluée sous la forme de lymphocytes T « chimeric antigen receptor » (CAR). Ce programme de recherche vise la mise au point de nouvelles thérapies contre le cancer basées sur l’utilisation des récepteurs de HERVs et d’anticorps spécifiques, en particulier des virus oncolytiques re-ciblés mono ou bispécifiques jamais développés jusqu’à présent, qui en raison de leur caractère réplicatif pourraient éliminer efficacement les tumeurs solides.