Contribution des neurones Arkypallidaux du globus pallidus dans la sélection de l'action en condition physiologique et physiopathologique – MOTOR-GATE

Nos actions quotidiennes, qu'elles soient habituelles ou ciblées, nécessitent des comportements moteurs adaptés qui sont contrôlés par un ensemble de régions cérébrales appelées les ganglions de la base (BG). Les BG forment une boucle complexe de noyaux reliant le cortex au thalamus et leur rôle clé dans l'action motrice est probablement mieux illustré par la conséquence de leur dysfonctionnement. En effet, plusieurs maladies motrices (maladie de Parkinson, maladie de Huntington, dystonie, hémiballisme) sont liées à un traitement anormal de l'information par les BG et conduisent à des symptômes moteurs dévastateurs. L'organisation fonctionnelle classique des BG considère que la sélection et l'exécution des actions se produisent au niveau du striatum et sont ensuite transmises au cortex par la voie directe et la voie indirecte. Un problème majeur dans cette vision est que le globus pallidus externe (GPe) est uniquement considéré comme une station relais constituée d'un type cellulaire homogène qui transfère les informations traitées par le striatum vers le noyau sous-thalamique. Cependant, nos découvertes récentes remettent fortement en question ce modèle classique de l’organisation des BG notamment sur deux aspects. Premièrement, le GPe n'est pas une structure homogène mais est composé d'au moins deux populations principales de neurones - les neurones dits prototypiques (Proto-GPe) et les neurones arkypallidaux (Arky-GPe) - qui ont des propriétés moléculaires, structurelles et fonctionnelles distinctes. Deuxièmement, les neurones Arky-GPe exercent une inhibition forte et rapide sur l'activité striatale qui peut être recrutée pour annuler une action motrice devenue indésirable. En tant que tel, le GPe fonctionne plus comme un régulateur central de l’activité motrice plutôt d’une simple station relais. De ce fait, nous proposons que l’ensemble de ces résultats suggèrent un mode de fonctionnement fondamentalement nouveau des neurones Arky-GPe pour effectuer la transformation des informations sensorielles en informations motrices nécessaire pour sélectionner de manière appropriée une action adaptée au contexte environnementale. Dans ce projet MOTOR-GATE, nous proposons de disséquer cette fonction de sélection de l’action effectuée par les neurones Arky-GPe en condition normale mais aussi dans deux conditions pathologiques extrêmes présentes dans la maladie de Parkinson et que représente l'état hypokinétique ou l’état hyperkinétique qui apparait après un traitement chronique à la lévodopa. Pour mener à bien ce projet, nos méthodes reposent sur une approche pluridisciplinaire combinant: enregistrements unitaires/d’assemblée neuronale, manipulations optogénétiques, et une tâche motrice innovante pour rongeur. MOTOR-GATE abordera la question du contrôle moteur avec une résolution spatiale/temporelle sans précédent sur différents niveaux fonctionnels allant des synapses à l'activité du réseau neuronal. Ce projet vise à décrire un nouveau principe de fonctionnement des neurones Arky-GPe en conditions normales et pathologiques. En conclusion, nos recherches apporteront de nouvelles réponses quant à un nouveau mode de fonctionnement des circuits des BG en condition normal et pathologique et qui est, selon nous, une étape importante pour la conception de nouvelles approches thérapeutiques.