Déterminants immunologiques et génétiques de la réponse à l'infection par le virus Ebola – EBOIMGEN

La variabilité dans la réponse à l'infection au virus Ebola (EBOV) et à l'exposition est désormais bien établie. En particulier, il a été constaté que l'exposition à l'EBOV pouvait entraîner des infections asymptomatiques ou pauci-symptomatiques et que certaines personnes fortement exposées pouvaient être considérées comme non infectées. Sur la base de ces observations, dans cette proposition, nous formulons deux hypothèses principales: (1) les facteurs génétiques humains jouent un rôle clé dans la réponse à l'infection à EBOV à travers le contrôle de l'infection après exposition et le contrôle de la pathogenèse après l'infection, et (2) la Une analyse fine des profils d'anticorps chez des individus infectés asymptomatiques et des survivants de la maladie aidera à comprendre et à définir les corrélats de l'immunité protectrice contre l'infection à EBOV. CE projet sera conduit grâce à trois cohortes uniques de survivants et de personnes contactes de cas de maladie à virus Ebolavirus (MVE) lors des flambées d'EBOV de 2014-2016 et 2018-2020 en Guinée et en République démocratique du Congo (RDC), respectivement, établies par le coordinateur de cette proposition. Pour tester nos hypothèses, le projet est organisé en deux objectifs spécifiques. Le premiet consiste à rechercher des variants génétiques humains influençant fortement la résistance à l'infection à EBOV et ceux prédisposant au développement des maladies cliniques à l'aide d'études de séquençage de l'exome entier (WES). Des méthodes de pointe seront utilisées pour analyser les données WES dans trois groupes d'individus de la cohorte guinéenne : 50 contacts non infectés hautement exposés, 50 contacts asymptomatiques / pauci-symptomatiques infectés et 50 survivants de la maladie à virus Ebola. Ces analyses seront ensuite répliquées sur des échantillons collectés au sein de la cohorte de la RDC. Le deuxième objectif est de caractériser les répertoires d'anticorps de 300 survivants de la MVE à l'inclusion, lors du suivi et à la visite finale et chez les personnes contactes de cas de MVE, asymptomatiques /pauci-symptomatiques infectées. Nous utiliserons une technique de screening sérologique à haut débit (xMAP). Nous testerons en particulier l'évolution dans le temps des titres d'IgG spécifiques, déterminerons les affinités moyennes par SPR (résonance plasmonique de surface), des différents isotypes d'IgG et leur association avec la sévérité clinique (ex. Complications tardives). Les résultats préliminaires portant sur l’analyse des exomes de 60 sujets et sur l’évolution temporelle des taux d’IgG totales de 543 survivants de Guinée sont très prometteurs. Ce projet ambitieux est très innovant et réalisable grâce à la complémentarité et à la forte expertise des deux partenaires dans leurs domaines respectifs. Il fournira une description affinée des réponses anticorps chez les sujets qui ont été naturellement infectés (avec ou sans symptômes cliniques) permettant une bien meilleure compréhension des réponses immunologiques à l'infection à EBOV. Il devrait également fournir de nouvelles informations sur les mécanismes de résistance à l'infection à EBOV dans les conditions naturelles d'infection, ainsi que sur les voies impliquées dans le développement de la maladie clinique chez les sujets infectés. Ces résultats pourraient ouvrir de nouvelles voies en matière de prévention de l’infection par le virus Ebola et de développement de nouveaux candidats vaccins.