Le complexe réplicatif du virus de la maladie de Borna: structure, fonction neuronale and interactomique – Bavarian

En raison de son neurotropisme et de sa stratégie de multiplication non cytolytique, le virus de la maladie de Borna (BoDV) intrigue les chercheurs depuis des décennies. C’est un virus à ARN simple brin de polarité négative causant des encéphalites sévères et des dysfonctionnements cérébraux. La reconnaissance récente de son caractère zoonotique a donné un nouvel élan pour approfondir nos connaissances sur ce pathogène énigmatique.
À ce jour, très peu de choses sont connues sur la réplication du BoDV. Il est le seul Mononegavirales animal à se répliquer dans le noyau, au sein d’usines virales qui étonnamment, sont physiquement associées à la chromatine neuronale. La seule information structurale disponible est la structure cristallographique de la nucléoprotéine sans ARN ; il n’existe aucune donnée sur la reconnaissance de l'ARN génomique, ni sur sa nucléocapside. L'analyse de séquences indique que l’ARN polymérase du BoDV est radicalement différente des autres Mononegavirales. 20 % plus courte, elle ne comporterait pas les motifs canoniques permettant la synthèse de la coiffe des ARNm. Le domaine méthyltransférase semble en particulier absent, suggérant fortement le recrutement de facteurs de l'hôte dans les usines virales, pour assurer cette activité essentielle à la production des ARNm viraux. Enfin, les conséquences fonctionnelles de la fixation des usines virales sur la chromatine, notamment leur impact sur l'épigénétique et la communication neuronale, sont également totalement inexplorées à ce jour.
Dans ce contexte, le projet Bavarian vise à fournir une vision intégrative et multi-échelle du complexe de réplication du BoDV en détaillant son organisation structurale et son mode opératoire dans les neurones infectés. Notre consortium combinera ses expertises en biologie structurale, biochimie, virologie et biologie cellulaires pour caractériser précisément : (i) l'architecture de la machinerie réplicative du BoDV, (ii) les interactions protéiques virus-hôte engagées et (iii) l'impact de l'altération de la réplication virale sur la fonction neuronale et son épigénétique. Notre projet fournira un décryptage inégalé des mécanismes hôte-pathogène inhérents au BoDV et de façon plus large, représentera une avancée majeure pour comprendre les mécanismes évolutifs au sein de la famille des virus à ARN. Le BoDV est en effet le seul virus à ARN connu ayant besoin d'interagir avec l’ADN de l'hôte pour proliférer.
Pour atteindre les objectifs du projet, le consortium regroupe trois équipes aux compétences complémentaires. Celle du coordinateur (IBS, Grenoble) se compose de biochimistes et de virologistes structuraux reconnus dans le domaine de la réplication virale. Le partenaire-2 (Infinity, Toulouse) possède une expertise de longue date dans l'analyse des mécanismes de persistance virale (notamment du BoDV) dans le système nerveux central et ses conséquences. Le partenaire-3 (Prism, Lille) est un expert en interactomique proximale et en biologie des systèmes, illustrées par sa récente description des interactomes proximaux entiers de virus émergents tels que Zika et SARS-CoV-2. Ces derniers mois, ces trois équipes ont établi une collaboration très efficace, qui a conduit à un ensemble de données préliminaires assurant grandement le succès du projet Bavarian.
La récente pandémie de SARS-CoV-2 montre qu'aucun agent pathogène ne doit être sous-estimé. Décortiquer les interactions virus-hôte apparait de nos jours comme un processus essentiel pour concevoir des solutions thérapeutiques. Améliorer nos connaissances sur l'organisation des complexes de réplication virale pourrait permettre à terme d'identifier des moyens de bloquer non pas un, mais peut-être plusieurs virus. Nos avancées dans l'étude de ce pathogène inexploré qu’est le BoDV pourrait ainsi ouvrir la voie à la découverte de nouvelles stratégies antivirales ou thérapeutiques, potentiellement applicables à un large spectre de virus.