Colonisation des tissus et resevoirs infectieux des ExPEC induits par CNF1, nouvelle voie thérapeutique – ExPECtation

Les infections des voies urinaires sont principalement causées par des souches pathogènes d’Escherichia coli (UPEC) génétiquement affiliées à l’ensemble des E. coli responsables d’infections extra-intestinales ou ExPEC. Les infections urinaires sont des infections courantes, touchant plus de 150 millions d'individus par an, affectant principalement les femmes, et sont responsables d’un taux élevé d’infections récidivantes. Ce problème aigu est aggravé par le fait que les traitements antibiotiques ont un impact de plus en plus limité contre plusieurs types de souches d’ExPEC à dissémination pandémique exprimant de multiples mécanismes de résistance. L’accroissement des résistances aux antibiotiques chez les ExPEC, et la perspective d’échappement des infections bactériennes aux traitements antibiotiques, est considéré aujourd’hui comme l’une des plus graves menaces pesant sur la santé mondiale.

La capacité des ExPEC à s'établir et persister sous forme de réservoirs tissulaires au niveau de la vessie (en tant que pathogènes) et du tractus gastro-intestinal (en tant que commensaux) est un élément clé de leur capacité à induire des infections urinaires chez un grand nombre de sujet sains, dont des formes récidivantes. Le Facteur Cytotoxique Nécrosant-1 (CNF1), que l’on retrouve principalement chez les ExPEC, appartient à la famille des toxines bactériennes protéiques de type AB. Nos travaux récents montrent que CNF1 facilite la colonisation intestinale. Nos approches d’analyse en bioinformatique révèlent une augmentation remarquable du nombre de souches positives pour cnf1 dans la sous-lignée ST131 H30Rx/C2. Les E. coli ST131 ont connu une expansion mondiale sans précédent au cours des dernières décennies, s’imposant comme principaux germes isolés dans les infections extra-intestinales multirésistantes. Les E. coli ST131 ont des capacités renforcées de colonisation du tractus digestif et s’imposent comme lignée dominante parmi les E. coli du microbiote intestinal. Nos données préliminaires montrent que CNF1 confère à deux souches d’ExPEC un avantage compétitif vis-à-vis des souches isogéniques dépourvues de CNF1 pour la colonisation du tractus digestif et de la vessie, et de manière intéressante à des temps spécifiques pour chaque organe. Cela suggère que CNF1 favorise les deux modes de vie, commensal et infectieux. Par ailleurs, dans un effort de développement de thérapies innovantes dirigées contre l'hôte, nous avons découvert, dans un crible à haut débit de protection des cellules hôtes contre les effets cytotoxiques du CNF1, un composé chimique dont nous constatons qu'il réduit la charge bactérienne intestinale d’E. coli ST131 H30Rx/C2 exprimant CNF1.

En utilisant une combinaison synergique d'approches de biologie cellulaire et d'immunologie, et en incluant le sexe comme variable biologique, le but du programme ExPECtation est de i) déterminer comment CNF1 médie l’interaction des bactéries avec les surfaces épithéliales de l'hôte, ii) évaluer si CNF1 module spécifiquement l’immunité innée et adaptative, et iii) définir les conditions dans lesquelles un nouveau composé anti-infectieux ciblé sur l'hôte peut réduire ou éliminer les réservoirs dans l'intestin et / ou dans la vessie, lors d'une infection urinaire. Nos résultats fourniront des données fondamentales pour soutenir le développement thérapeutique d'un composé ciblant les infections urinaires récurrentes. Nous prévoyons que le développement de ce type de thérapie ait des retombées majeures en santé publique, tant dans l’amélioration des soins que dans l’économie en dépenses publiques de santé. En outre, notre composé a une activité anti-infectieuse à large spectre contre un certain nombre de toxines bactériennes et virus, tels que les virus de la grippe A H1N1 et le SRAS-CoV-2. Ainsi, notre étude fournira des connaissances essentielles pour amorcer le développement de thérapies anti-infectieuses contre les infections émergeantes et/ou pandémiques, dont la COVID-19.