Ciblage coordonné des sites de contact RE-mitochondries dans les cellules de l'intestin, du pancréas et du foie, un triumvirat pour un contrôle optimal de l'homéostasie du glucose – TriMAMvirate

Les stratégies actuelles pour traiter le diabète de type 2 (DT2) sont basées sur l'amélioration de l'action OU de la sécrétion d'insuline. Dans la quête nécessaire pour trouver de nouveaux traitements, il est intéressant de noter qu'il n'existe aucune stratégie qui améliore simultanément l'action ET la sécrétion d'insuline, en partie à cause de notre compréhension limitée des mécanismes communs aux dysfonctionnements des tissus périphériques et des cellules bêta pancréatiques. Récemment, nous avons mis en évidence un nouveau rôle des sites de contact entre le réticulum endoplasmique (RE) et la mitochondrie, appelés MAMs (mitochondria-associated membranes), dans le contrôle de l'action et de la sécrétion d'insuline. Depuis, nous avons fait deux nouvelles découvertes originales impliquant l'intestin et montrant que les MAMs seraient également impliqués dans la sécrétion de GLP1 induite par les nutriments, ainsi que dans l’action bénéfique du GLP1 sur la sécrétion et l'action de l'insuline. Cibler les MAMs dans le triumvirat splanchnique formé par l'intestin, le pancréas endocrine et le foie pourrait donc constituer une stratégie plus efficace pour améliorer l'homéostasie du glucose au cours du DT2.
L'objectif du projet « TriMAMvirate » est donc de comprendre la régulation dynamique des MAMs dans les cellules du triumvirat splanchnique formé de l’intestin, le pancréas et le foie en période post-prandiale suite à l’action des nutriments et la sécrétion de GLP1. La co-régulation des MAMs dans ces 3 organes permettrait de contrôler la sécrétion intestinale de GLP1 et son action sur la sécrétion pancréatique l’insuline et son action hépatique, et in fine de mieux réguler l’homéostasie glucidique post-prandiale. Des altérations de cette régulation des MAMs par les nutriments et le GLP1 pourrait participer à l’hyperglycémie au cours de l’obésité et du DT2. Ainsi, le criblage (mené en parallèle de ce projet) de nouvelles stratégies nutritionnelles et/ou pharmacologiques pour stimuler les MAMs simultanément dans ces 3 organes permettra de proposer de nouvelles stratégies pour améliorer la glycémie dans des modèles précliniques d’obésité et de DT2. En combinant des approches in vitro, différents modèles précliniques, de la validation dans des tissus humains, et de l'imagerie innovante, ainsi que l'expertise de 3 fondamentalistes et d'un clinicien, nous souhaitons :
1) Caractériser le rôle des MAMs dans la sécrétion de GLP1 induite par les nutriments. Analyse dans les cellules STC1, des organoïdes intestinaux et les cellules L intestinales de souris GLU-Venus et intFXR-KO des effets des nutriments sur les MAMs, l'activation des voies AMPc-PKA, la phosphorylation d’IP3R et la sécrétion de GLP1. Validation de l'implication des MAMs en modulant génétiquement les contacts entre les deux organites.
2) Caractériser le rôle des MAMs dans l'action du GLP1 au niveau du foie et des cellules bêta du pancréas. Analyse des effets du GLP1 (et de l’oxyntomoduline pour le foie) sur les MAMs, les voies de signalisation AMPc-PKA, la phosphorylation d’IP3R et l'action/sécrétion d'insuline, dans les hépatocytes et les cellules bêta pancréatiques de souris. Validation de l'implication des MAMs en modulant génétiquement les contacts entre les deux organites.
3) Valider chez la souris et l'homme la co-régulation des MAMs dans l'intestin, le pancréas et le foie et les altérations au cours de l'obésité et du DT2. Analyse des MAMs dans les 3 organes des souris Glu-Venus sous SD et HFHSD en réponse à un challenge nutritionnel ou un agoniste TGR5 intestinal. Analyse du dialogue entre les incrétines intestinales et les MAMs dans le foie et cellules bêta dans les tissus humains.
Ce projet devrait permettre de valider que cibler les MAMs simultanément dans l'intestin, le pancréas endocrine et le foie est une stratégie originale pour stimuler l'action et la sécrétion d'insuline, et ainsi améliorer l'homéostasie du glucose dans des modèles précliniques de DT2.