Macrophages résidents tissulaires de la niche périvasculaire dans l'infarctus du myocarde – PERIMAC

Les macrophages tissulaires résidents (RTM) sont des composants cellulaires essentiels des tissus adultes qui régulent l'homéostasie au-delà de leurs fonctions classiques de surveillance immunitaire. Le cœur est un exemple prototypique de tissu adulte doté de RTM qui présentent des effets pléiotropes sur la fonction et le remodelage cardiaques. En particulier, dans des modèles expérimentaux de lésion cardiaque, il a été décrit que les RTM sont anti-fibrotiques, favorisent l'angiogenèse et régulent la réponse anti-inflammatoire en interagissant avec d'autres types de cellules immunitaires pour les conduire vers des phénotypes réparateurs. Les RTM cardiaques sont une population cellulaire hétérogène comprenant des macrophages développés à partir de précurseurs dérivés du sac vitellin ainsi que de monocytes dérivés du foie fœtal ou de la moelle osseuse. L'hétérogénéité des RTM cardiaques est également régie par leur localisation sous-tissulaire et les sous-populations de RTM dérivées des monocytes établissent des contacts étroits avec les vaisseaux sanguins, ce qui leur confère une série de fonctions importantes pour l'homéostasie et la pathologie cardiaques. Ainsi, le tissu cardiaque semble contrôler la persistance des macrophages mais également le recrutement et la différenciation des monocytes. Cependant, les mécanismes précis qui régissent ces processus restent à définir. Comprendre comment les RTM interagissent avec les autres composants du tissu cardiaque pour façonner l'identité et les fonctions des macrophages est un défi majeur. En particulier, l'étude de la manière dont les caractéristiques spécifiques des RTM cardiaques sont établies et maintenues permettra de révéler dans quelle mesure les identités des cellules immunitaires sont dictées par l'environnement tissulaire ou par les qualités intrinsèques de leurs précurseurs.
L'hypothèse principale du projet est que les RTM qui sont localisés dans la niche péri-vasculaire acquièrent, en fonction du temps de résidence, une capacité réparatrice inégalée dans le tissu cardiaque.
Le projet PERIMAC comprend donc trois objectifs spécifiques :
Objectif 1 : Nous caractériserons l'identité péri-vasculaire des RTM dans le tissu cardiaque et nous découvrirons les signaux environnementaux impliqués dans cette programmation fonctionnelle dépendante de la niche sous-tissulaire. Nous supposons que l'expression de Vsig4 (V-set and immunoglobulin domain-containing protein 4) est une caractéristique exclusive des RTM péri-vasculaires. Nous pensons que les macrophages dérivés des monocytes et les macrophages d’origine embryonnaire contribuent au pool de RTM VSIG4+. Nous supposons que l'identité des RTM VSIG4+ est déterminée par les cytokines de type 2 et dépend principalement du temps de résidence dans la niche sous-tissulaire plutôt que des propriétés cellulaires intrinsèques de leurs précurseurs.
Objectif 2 : Nous évaluerons le rôle de ces RTM péri-vasculaires dans la réparation cardiaque post-ischémique chez des souris subissant un infarctus du myocarde induit chirurgicalement. Nous nous attendons à ce que les RTM VSIG4+ présentent une fonction réparatrice incontestée et empêchent le remodelage ventriculaire défavorable dans le cœur ischémique.
Objectif 3 : Nous allons déchiffrer les mécanismes moléculaires impliqués dans la fonction réparatrice dépendante des RTM péri-vasculaires. Comme VSIG4 est un récepteur du complément de la superfamille des immunoglobulines, nous supposons que le dépôt du complément C3 sur les cellules apoptotiques intensifie leur ingestion par les RTM VSIG4+, favorisant la résolution de l'inflammation et la réparation cardiaque. Nous supposons également que l'expression combinée de VSIG4, avec celle d'autres récepteurs efférocytaires, tels que TIMD4, co-exprimés spécifiquement sur les RTM, coordonne les fonctions des macrophages cardiaques et intensifie le programme anti-inflammatoire et de réparation tissulaire dans le cœur infarci.