Caractérisation des voies métaboliques spermatiques et conséquences de leur dysfonctionnement chez l'homme : de l'infertilité masculine aux maladies métaboliques. – SPERMetabo

Chez les mammifères, le potentiel de fécondation des spermatozoïdes repose sur une progression efficace dans le tractus génital féminin pour atteindre et féconder l'ovocyte. Cette propriété fondamentale repose sur le flagelle qui fournit la force mécanique pour la propulsion des spermatozoïdes ; elle est également conditionnée par des processus de maturation se produisant dans les voies génitales masculines et féminines. En particulier, lors de la capacitation, les échanges ioniques entre les spermatozoïdes et le milieu des voies génitales féminines activent des voies de signalisation spécifiques des spermatozoïdes qui augmentent l'amplitude et la vitesse des battements flagellaires. En conséquence, les spermatozoïdes requièrent une quantité d’énergie exceptionnellement élevée et doivent adapter leur métabolisme énergétique en fonction des nutriments disponibles tout au long de leur parcours depuis le tractus épididymaire jusqu’aux trompes de Fallope. A ce jour, la bioénergétique des spermatozoïdes n'a été étudiée qu'à travers le prisme de la glycolyse et de la phosphorylation oxydative mitochondriale (OxPhos), et le métabolisme des lipides a été très peu exploré. En particulier, contrairement à la glycolyse, l'oxydation mitochondriale des acides gras (mFAO) qui constitue la voie la plus efficace de production énergétique dans les cellules somatiques, n’a jamais été étudiée. De plus, les mécanismes de régulation de ces deux voies métaboliques en réponse aux microenvironnements physiologiques des spermatozoïdes n'ont jamais été étudiés, laissant ce champ de recherche entièrement vide.
Notre projet «SPERMetabo» est basé sur des données préliminaires robustes obtenues à partir de l'analyse génétique de patients infertiles présentant une asthénozoospermie, définie par la réduction ou l’absence de mobilité des spermatozoïdes, et retrouvée chez près de 80% des hommes infertiles. Par la combinaison d'approches moléculaire, fonctionnelle, métabolomique, lipidomique et protéomique, notre projet vise à :
i.) Décrypter les voies du métabolisme énergétique des spermatozoïdes humains et murins, en mettant l'accent sur la mFAO et la glycolyse, et élucider leur mode de régulation et de commutation en réponse aux différents microenvironnements de maturation physiologique,
ii.) Étudier les déficiences métaboliques des spermatozoïdes dans l'asthénozoospermie humaine et développer des modèles de souris équivalents afin de décrypter les mécanismes physiopathologiques associés,
iii.) Fournir la preuve de concept de stratégies thérapeutiques simples et innovantes, basées sur le métabolisme, et permettant de traiter l'infertilité masculine,
iv.) Mieux définir les causes génétiques et le spectre phénotypique de l'infertilité masculine en prenant en compte les maladies métaboliques héréditaires.
Ce projet s'appuie sur l'expérience reconnue de deux partenaires ayant chacun une expertise complémentaire en spermatogenèse et métabolisme. Le consortium repose également sur de solides réseaux de collaboration avec des médecins et des généticiens spécialisés dans les pathologies de la reproduction et du métabolisme, assurant le recrutement des patients, la caractérisation phénotypique, les analyses génétiques et favorisant le transfert de la recherche fondamentale vers les applications cliniques.
En conclusion, les études envisagées dans notre projet sont sans précédent. Notre projet permettra d’obtenir la première cartographie complète des voies métaboliques des spermatozoïdes dans des contextes physiologiques et physiopathologiques et d’élaborer de nouvelles stratégies pour le traitement de l'infertilité masculine, permettant ainsi d’améliorer le diagnostic génétique et la prise en charge des patients.