Complément et alarmine dans les maladies inflammatoires chroniques – DYSALARM

Les protéines du complément sont connues depuis longtemps pour déclencher une cascade de réactions enzymatiques, dans le plasma, qui permet de lutter contre les infections et éliminer les débris. Néanmoins, on note de plus en plus l’importance aussi de l’interface entre ce système moléculaire et la coagulation, ainsi qu’avec les autres systèmes d’alerte et de défense immune. Et d’autres fonctions ont été découvertes récemment, indépendantes de la cascade, et donc dites non-canoniques. Un dysfonctionnement des protéines connues initialement pour initier la voie classique d’activation du complément (CP), et de leur interférence fonctionnelle avec la protéine multifonctionnelle HMGB1, semble associé à une maladie inflammatoire auto-immune chronique, le Lupus Erythémateux Systémique (SLE en anglais). Un déficit génétique complet des protéines CP, très rare, constitue le risque le plus élevé de développer le SLE, avec plus de 90% d’individus touchés par la maladie. Des études ont déjà été réalisées pour comprendre cette association, ce qui a permis de découvrir les premières fonctions non canoniques de la protéine C1q, mais cette exploration n’a pas encore été entreprise du côté des protéases, C1r et C1s, ce qui est un des objectifs principaux de notre étude. Les partenaires de DYSALARM ont commencé à découvrir l'existence de fonctions non canoniques de C1s et à étudier précisément comment cet enzyme clive HMGB1, altérant ses fonctions. De plus, C1q, C1s et HMGB1 peuvent être ciblés par des auto-anticorps de patients SLE, mais l’impact fonctionnel reste à explorer, en particulier pour les fonctions non-canoniques.
Le projet DYSALARM vise à étudier l’interface fonctionnelle de ces protéines CP avec HMGB1 au niveau moléculaire, pour déchiffrer finement les différents niveaux d’interaction/interférence, dont la régulation semble cruciale pour assurer l’homéostasie tissulaire et préserver un contexte de tolérance immune. Au niveau cellulaire, nous souhaitons explorer l’impact fonctionnel d’un déficit en C1s pour des cellules ciblées par le SLE, et son lien possible avec la tolérance immune, en testant l’impact sur l’interaction avec des lymphocytes T. Dans une étude préclinique, nous analyserons la corrélation entre les niveaux sériques de ces protéines et de leurs auto-anticorps avec la sévérité des symptômes.
Nous espérons montrer pour la 1ère fois comment C1s (seul ou en coordination avec les autres protéines du complexe C1 et/ou avec HMGB1) affecte les fonctions cellulaires et pourquoi le déficit génétique en C1s induit une si forte prédisposition à développer le SLE. L’exploration des fonctions non-canoniques des sous-unités du complexe C1 sera l’apport majeur de ce projet, permettant de décrire des fonctions biologiques fondamentales encore difficiles à identifier pour ces protéines. L’étude préclinique nous permettra aussi d’explorer si certains auto-anticorps lupiques pourraient créer une déficience de ces fonctions, ce qui contribuerait à maintenir le défaut de tolérance immune, et nous aider à comprendre le rôle des CP dans l’auto-immunité systémique. Nous explorerons si ces molécules et leurs auto-anticorps pourraient améliorer le pronostic des phases actives de SLE, car ces périodes de crises (ou ‘poussées’) diminuent fortement la qualité de vie des patients, ou si cette analyse pourrait ouvrir de nouvelles stratégies de suivi et traitement.
Enfin, étant donné que les molécules étudiées ont un impact fonctionnel qui dépasse très largement le cadre du SLE, cette étude aura des retombées positives pour d’autres maladies chroniques inflammatoires.
Ce projet de recherche interdisciplinaire rassemble trois partenaires ayant une expertise de longue date sur les protéines du complément, qui combineront des savoir-faire variés, allant de la recherche fondamentale moléculaire et structurale jusqu’à la recherche préclinique et à la physiopathologie, pour répondre aux objectifs du projet DYSALARM.