Rôle phsyiopathologique et plasticité des nocicepteurs dans la Dermatite Atopique et le Psoriasis – NOMINATION

Nous avons procédé au tri et à l'analyse des ARN en cellules unique des neurones innervant la peau en condition normale et pathologique. Nous avons ensuite utilisé des inhibiteurs pharmacologique du récepteurs d'une molécule identifiée, Alkal2, pour démontrer son rôle dans le développement des démangeaisons dans de multiples modèles d'inflammation cutanée.

Nous avons également utilisé des modèles de souris génétiquement modifiées pour interroger le rôle des différentes populations immunitaire dans l'inflammation cutanée.

Les travaux menés dans ce projet ont permis de mieux comprendre comment les nerfs sensoriels de la peau participent activement à l’inflammation et à la démangeaison chroniques.

Un premier axe s’est focalisé sur une voie de signalisation neuronale impliquant la molécule Alk et son ligand naturel Alkal2. Dans plusieurs modèles d’inflammation cutanée allergique, les chercheurs ont observé une augmentation marquée d’Alkal2 dans les nerfs sensoriels situés dans les ganglions rachidiens. Cette surproduction entraîne l’activation de la molécule Alk dans des neurones de la moelle épinière, notamment dans des zones impliquées dans la transmission des signaux de démangeaison.

Pour tester le rôle fonctionnel de cette voie, les chercheurs ont administré à des souris un inhibiteur d’Alk, le lorlatinib, déjà utilisé en cancérologie. Le traitement a permis de réduire de façon significative les comportements de grattage liés à l’inflammation cutanée, sans modifier les signes visibles d’inflammation sur la peau. Cette inhibition n’a pas eu d’effet dans des modèles de démangeaison aiguë non inflammatoire, suggérant que la voie Alkal2-Alk est spécifiquement impliquée dans les formes chroniques et inflammatoires de la démangeaison. Ces résultats indiquent que bloquer cette voie pourrait être une piste prometteuse pour soulager les patients souffrant de démangeaisons persistantes, sans affecter la réponse immunitaire cutanée.

Le second volet du projet a mis en évidence l’existence de deux sous-types de neurones sensoriels ayant des rôles distincts dans l’inflammation cutanée :

• Les neurones Trpv1+ (peptidergiques) participent à la régulation de l’inflammation. Leur suppression entraîne une aggravation de la réponse inflammatoire, notamment via une infiltration accrue de globules blancs (neutrophiles). En revanche, leur absence n’a pas d’effet sur les comportements de grattage.

• Les neurones MrgprD+ (non peptidergiques) semblent être directement impliqués dans la démangeaison. Lors de l’inflammation cutanée, ces neurones adoptent un programme de régénération transitoire. Leur élimination empêche complètement le comportement de grattage, sans modifier l’inflammation.

Ces résultats démontrent que la démangeaison et l’inflammation sont contrôlées par des circuits neuronaux distincts, capables de s’adapter à l’état inflammatoire de la peau. Ce découplage fonctionnel ouvre la voie à des traitements plus ciblés, permettant de soulager les démangeaisons sans interférer avec les mécanismes naturels de défense cutanée.

Les démangeaisons chroniques liées aux maladies de peau comme l’eczéma ou la dermatite de contact sont bien plus qu’un simple désagrément : elles altèrent profondément la qualité de vie des personnes qui en souffrent. Nos travaux ouvrent de nouvelles pistes pour comprendre ces mécanismes complexes et imaginer des traitements plus ciblés.

La première étude révèle le rôle clé d’un duo de molécules nerveuses, appelé Alkal2-Alk, dans le développement des démangeaisons inflammatoires. Si des médicaments bloquant Alk existent déjà, leurs effets secondaires importants limitent leur usage. Nos travaux se concerteront sur le développement de nouvelles stratégies qui cibleraient spécifiquement Alkal2. Une avancée qui pourrait déboucher sur des traitements plus efficaces et mieux tolérés.

La seconde étude montre que tous les nerfs sensoriels de la peau ne réagissent pas de la même façon à l’inflammation. Certaines populations de neurones jouent des rôles distincts – et parfois complémentaires – dans la douleur et les démangeaisons. Jusqu’ici, les approches globales ne permettaient pas de bien distinguer ces contributions. Grâce à des outils plus précis, il devient possible d’envisager des thérapies ciblant sélectivement les neurones impliqués, afin de calmer à la fois l’inflammation et les démangeaisons, sans interférer avec d’autres fonctions essentielles.

Ensemble, ces découvertes marquent une étape importante : elles montrent qu’il est possible de mieux comprendre les circuits nerveux qui alimentent les démangeaisons chroniques et d’ouvrir la voie à des traitements innovants, plus sûrs et personnalisés, pour les patients atteints de maladies de peau inflammatoires.

La Dermatite Atopique (DA) et le Psoriasis (Pso) sont des dermatoses inflammatoires chroniques fréquentes touchant environ 7% et 3% des adultes, respectivement. Ces deux maladies mettent en jeu des réponses immunitaires différentes (presque antagonistes), de type 2 pour la DA et de type 1/17 pour le Pso. Des études récentes ont montré que les neurones sensitifs (transmettant les sensations de démangeaison et de douleur) participeraient à la physiopathologie de ces deux maladies en modulant l’immunité, mais leur rôle précis ne reste que peu défini. Dans cette étude, nous combinons neuro-immunologie, transcriptomique et chemogénétique pour interroger précisément le rôle joué par les neurones sensitifs dans l’inflammation cutanée de deux modèles chroniques de DA et de Pso. Ce travail permettra de mieux appréhender la plasticité et la fonction des neurones qui innervent la peau lors de l’inflammation et a le potentiel d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans les deux maladies.