Le neuropeptide 26RFa : un acteur clé dans la régulation centrale de l'homéostasie du glucose, de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le diabète de type 2 ? – DIABNET

L'obésité et le diabète de type 2 (T2DM) sont deux pathologies fortement associées et considérées par l'Organisation Mondiale de la Santé comme un problème épidémique mondial. Les traitements actuels du T2DM, ciblant l’action périphérique de l’insuline, ne parviennent pas toujours à équilibrer le diabète des patients. Il devient donc urgent d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la prévention ou le traitement de ces maladies. L'hypothalamus joue un rôle crucial à la fois dans le contrôle du comportement alimentaire et dans la régulation de l'homéostasie du glucose, et les systèmes neuropeptidergiques contrôlant ces deux régulations neuroendocriniennes sont en partie communs. Ainsi, un nouveau concept a émergé selon lequel l'obésité et le T2DM pourraient être dû à un dysfonctionnement des systèmes neuropeptidergiques contrôlant à la fois l'homéostasie de l'énergie et du glucose dans l'hypothalamus. Cependant, l'identité moléculaire de ces réseaux neuronaux peptidergiques reste mal connue. Dans ce contexte, un système neuropeptidergique 26RFa/GPR103, identifié par l’équipe de N. Chartrel, présente un intérêt particulier. En effet, les neurones à 26RFa exercent une activité orexigène robuste et le 26RFa est un régulateur important de l'homéostasie du glucose à la périphérie via son activité incrétine soutenue. Ces observations ont amené à proposer le présent projet qui a deux objectifs principaux : 1/ Décrypter l'organisation du système 26RFa/GPR103 au sein du réseau neuronal hypothalamique régulant l'homéostasie du glucose. 2/ Déterminer comment ce réseau neuronal 26RFa/GPR103 est impliqué dans l'apparition de l'obésité/diabète.
Pour atteindre ces deux objectifs ambitieux, le présent projet répondra aux questions suivantes :
• Quelle est l'identité moléculaire des neurones à 26RFa dans l'hypothalamus et la distribution des fibres contenant le 26RFa ?
• Quel est l'impact de la modulation du système peptidergique 26RFa sur la régulation hypothalamique de l'homéostasie du glucose dans un contexte sain ou obèse/diabétique ?
• Le système 26RFa/GPR103 relaie-t-il l’action de l’insuline dans la régulation centrale de l'homéostasie glucidique ?
• Quels sont les mécanismes en aval de l’hypothalamus qui relaient la signalisation 26RFa ? Sont-ils altérés chez les souris obèses diabétiques ?
Pour ce faire, des techniques de pointe comme l’approche chémogénétique, le RNAscope, la microscopie 3D seront mises en œuvre, pour la première fois au laboratoire. Les données récentes obtenues par le Dr Marie Picot justifient pleinement l'intérêt de cette proposition car elles montrent que :
• L’administration centrale de 26RFa améliore la tolérance au glucose et la production d'insuline.
• L'effet antihyperglycémiant central du 26RFa est aboli en présence d'un antagoniste du GPR103 et chez les souris déficientes en 26RFa.
• L'effet hypoglycémiant central de l'insuline est partiellement bloqué par un antagoniste du GPR103 et aboli chez les souris mutantes pour le 26RFa.
• L'insuline stimule fortement la sécrétion de 26RFa par l'hypothalamus.
• Les neurones hypothalamiques à 26RFa expriment le récepteur de l'insuline et sont activés par l'insuline.
Ces résultats suggèrent que le système hypothalamique 26RFa/GPR103 est impliqué dans le réseau neuronal régulant l'homéostasie du glucose et peut être un relais de l'insuline dans le cerveau, représentant ainsi une cible thérapeutique pour le traitement de l'obésité/T2DM.
Dans ce contexte, ce projet explore un champ de recherche totalement original puisque, malgré l’enjeu qu’ils représentent dans la lutte contre le T2DM, les mécanismes d’action centraux de l’insuline restent encore très mal connus. L'expertise scientifique et technique de M. Picot constitue un atout précieux pour i/ mettre en œuvre ces techniques novatrices, pour la première fois au laboratoire et ii/ lever le verrou scientifique que représente encore aujourd’hui les mécanismes d’action centraux de l’insuline.