Relation entre dysfonctionnement sérotoninergique du tronc cérébral et trouble respiratoire lié à l'épilepsie dans le syndrome de Dravet – seroDRAVET

Le syndrome de Dravet (SD) est une encéphalopathie épileptique sévère, dont la cause principale est une mutation du SCN1A et qui est associée à un risque élevé de mort subite (SUDEP). Les données expérimentales et cliniques suggèrent que la plupart des cas de SUDEP résultent d'un dysfonctionnement post-ictal du tronc cérébral, entrainant un arrêt respiratoire central. L'apnée post-ictale fatale pourrait être facilitée par des altérations chroniques des fonctions respiratoires. Il existe un ensemble de preuves suggérant l'implication d’un dysfonctionnement de la sérotonine (5HT) dans la pathogenèse de l'épilepsie dans le SD. D'autre part, la 5HT joue également un rôle clé dans la régulation de la respiration et il a été suggéré à plusieurs reprises que le dysfonctionnement de la 5HT pourrait augmenter le risque de dysfonctionnement respiratoire lié aux crises et, finalement, le risque de SUDEP. La SUDEP dans le SD pourrait donc être le résultat d'une apnée fatale induite par une crise chez un patient qui a développé une vulnérabilité liée à l'épilepsie à un dysfonctionnement respiratoire central favorisé par un dysfonctionnement de la 5HT. Cependant, plusieurs points restent à éclaircir, notamment la dynamique temporelle de l'apparition et de l'évolution de la vulnérabilité respiratoire dans le SD, la relation entre les altérations de la voie 5HT observées dans le SD et la dysfonction respiratoire liée à l'épilepsie, et la question de savoir si la modulation de l'activité neuronale 5HT réduit ou non le risque de dysfonction respiratoire liée à l'épilepsie.
Le projet seroDRAVET utilisera une approche intégrative dans le but de (i) mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la vulnérabilité liée à l'épilepsie à la dysfonction respiratoire centrale et à la SUDEP chez les personnes atteintes de SD et (ii) de développer une approche basée sur des hypothèses pour prévenir la dysfonction respiratoire liée aux crises.
Nous allons donc : (i) analyser la relation temporelle entre l'évolution de l'épilepsie et l'altération de la fonction respiratoire dans un modèle murin de SD ; (ii) déterminer, à la fois chez les rongeurs et chez les patients, la relation entre la dysfonction respiratoire et les altérations de la voie 5HT du tronc cérébral étudiées par TEP/IRM ; et (iii) valider, à l'aide d'approches pharmacologiques et chemogénétiques, que la modulation de l'activité des neurones 5HT modifie le risque d'apnée fatale liée aux crises dans le SD.