Role du récepteur PDGFRa et des progéniteurs vasculaires dans le remodelage vasculaire au cours de l'hypertension artérielle – VAPROREM

Partie 1 : Pour caractériser le rôle de cette voie au cours de l’hypertension, nous avons utilisé des modèles de souris permettant d’activer ce récepteur. Nous avons caractérisé les altérations induites au niveau de la pression artérielle et au niveau vasculaire : composition de la paroi des artères, prolifération des cellules vasculaires, modifications de production de facteurs vasoactifs, mesure des propriétés mécaniques et contractiles des artères de résistance et de conductance. Nous avons étudié si cette voie est impliquée dans le remodelage vasculaire dans un modèle d’hypertension chez la souris.

Partie 2 : Nous avons étudié le rôle des cellules exprimant ce récepteur in vivo en utilisant des modèles permettant le suivi de ces cellules après l’activation du récepteur.

Partie 3 : L’activation de ce récepteur n’induit pas d’hypertension artérielle chez les souris femelles et nous avons étudié étudierons le rôle de différentes hormones chez les souris pour comprendre les mécanismes impliqués dans cette protection en inhibant leur production.

Partie 1 :

Nous avons caractérisé les souris après induction de l’activation du récepteur. Les souris mâles développent une hypertension artérielle dès 2 mois pour 50% d’entre eux sans altération cardiaque majeure. L’activation du récepteur n’induit pas de modification de la réactivité vasculaire mais entraine une augmentation de l’épaisseur de la paroi des petites comme les artères mésentériques avec une augmentation du nombre de CMLVs (remodelage hypertrophique) qui pourrait participer à l’augmentation de pression. De façon précoce, nous avons observé autour des vaisseaux une prolifération des cellules exprimant ce récepteur et une absence de prolifération des CMLVs suggérant que ces cellules qui se multiplient autour des vaisseaux sont la source des nouvelles CMLVs.

Nous avons étudié le modèle d’hypertension hypervolémique (par réabsorption d’eau au niveau rénal). Cependant dans ce modèle, nous n’avons pas vu d’activation de la voie étudiée dans la paroi des patites artères. Nous étudions d’autres modèles d’hypertension afin de déterminer le rôle de cette voie.

Partie 2 :

Nous avons observé une augmentation du nombre de CMLVs issues de cellules exprimant la récepteur (marquées par fluorescence). Cependant le modèle est difficile à suivre car le marquage est compliqué à mesurer dans les petits vaisseaux. C’est la dernière mesure nécessaire avant la soumission de l’article.

Partie 3 : Les souris femelles ne développent pas d’hypertension après activation de ce récepteur. Elles semblent adapter la relaxation de leurs petites artères. Nous sommes en train d’identifier quelles sont les voies impliquées dans cette adaptation.

Les expériences de traitement hormonal dans le modèle d’activation du récepteur sont en cours et suggèrent le rôle de certaines d’entre elles dans la modification de la fonction endothéliale en réaction à l’activation de la voie étudiée.

Ce projet débouche sur des résultats majeurs pour la compréhension de la régulation de la structure des artères de résistance et entraine plusieurs perspectives :

1/ La finalisation des 2 articles sur le rôle du récepteur dans l’hypertension chez les mâles et sur la différence mâles-femelles

2/ La mise en place de nouveaux projets sur l’identification d’acteurs dans le remodelage artériel et l’hypertension. Cela m’a incitée à développer une collaboration clinique pour étudier les petites artères de patients hypertendus Ce projet pourra apporter de nouvelles connaissances sur les acteurs modulés dans ces artères.

3/ Le développement de nouveaux modèles d’hypertension afin de vérifier le rôle du récepteur dans ce contexte

L’hypertension artérielle est une maladie multifactorielle hétérogène qui constitue un facteur de risque majeur pour les maladies cardiovasculaires. Plus de 870 millions de personnes développent une hypertension dans le monde et environ 15% d’entre elles sont résistantes aux thérapies utilisées actuellement. Il est donc majeur d’identifier de nouveaux mécanismes impliqués dans le développement de la pathologie pour ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques. L’adaptation de la paroi vasculaire au stress mécanique induit des modifications structurelles des grandes et petites artères impliquant une dysfonction endothéliale, l’hypertrophie et la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) et une réorganisation de la matrice extracellulaire. Ces altérations sont induites par l’augmentation de la pression artérielle mais elles participent aussi à l’hypertension. Nos résultats préliminaires suggèrent qu’un récepteur de facteur de croissance pourrait être un nouvel acteur dans le contrôle de la structure des vaisseaux et de la pression artérielle. L’activation constitutive de ce récepteur induit une hypertension et constitue donc un nouveau modèle d’hypertension chez la souris. De plus, nos résultats suggèrent que des progéniteurs vasculaires pourraient former de nouvelles CMLV après activation de ce récepteur participant au remodelage vasculaire observé dans ce modèle. Notre hypothèse de travail est que l’activation de ce récepteur entraine la production de nouvelles CMLV à partir de cellules progénitrices vasculaires menant au remodelage vasculaire et à l’hypertension.
Notre projet est de démontrer le rôle de cette voie et d’identifier les cellules qui sont régulées par ce récepteur.
Partie 1 : Nous caractériserons le rôle de cette voie au cours de l’hypertension. Nous utiliserons des modèles de souris permettant d’activer ou d’inactiver ce récepteur et nous caractériserons les altérations induites au niveau de la pression artérielle et au niveau vasculaire : composition de la matrice extracellulaire, prolifération et apoptose des cellules vasculaires, modifications de production de facteurs vasoactifs, mesure des propriétés mécaniques et contractiles des artères de résistance et de conductance. En utilisant des inhibiteurs de ce récepteur ou un modèle de souris knock-out, nous déterminerons si cette voie est impliquée dans le développement de l’hypertension et du remodelage vasculaire dans 2 modèles classique d’hypertension chez la souris : infusion d’angiotensine II et DOCA-sel.
Partie 2 : Nous étudierons le rôle des cellules exprimant ce récepteur in vitro et in vivo en utilisant des modèles permettant le suivi de lignage cellulaire après l’activation du récepteur ainsi que dans les 2 autres modèles d’hypertension chez la souris.
Partie 3 : L’activation de ce récepteur n’induit pas d’hypertension artérielle chez les souris femelles et nous étudierons le rôle des oestrogènes et de la testostérone pour comprendre les mécanismes impliqués dans cette protection. Nous suivrons les modifications de la pression, du remodelage et de la fonction des vaisseaux chez des souris mâles ou femelles castrées recevant ou non oestrogènes ou testostérone.
Comprendre l’origine et la régulation du remodelage vasculaire est un enjeu majeur dans la recherche sur les maladies cardiovasculaires. Notre projet est de tester de nouvelles hypothèses sur le rôle de progéniteurs vasculaires dans le remodelage vasculaire hypertensif et de déterminer le rôle de cette nouvelle voie que nous avons identifiée qui pourrait aussi être impliquée dans les mécanismes de protection contre l’hypertension chez la femme. Ce projet contribuera à une meilleure compréhension de l’hétérogénéité cellulaire et des relations hiérarchiques entre les cellules de la paroi vasculaire. Notre but est de découvrir de nouvelles voies et de nouveaux acteurs participant au remodelage des vaisseaux et à leur adaptation aux contraintes mécaniques.