Étude du rôle des interactions neurovasculaires dans la rosacée à l'aide de modèles de peau in vitro. – NEUROSKIN

La rosacée est une maladie de peau chronique et multifactorielle dont la prévalence peut atteindre 20 % dans certains pays. Des sensations désagréables telles que des picotements et des brûlures, des douleurs et une sécheresse cutanée importante sont associées à la pathologie. De plus, la rosacée est localisée principalement sur le visage et affecte donc négativement l'estime de soi, les relations sociales et généralement la qualité de vie des patients, en étant notamment une cause de dépression. La pathogénie de la rosacée reste largement méconnue et des traitements efficaces font défaut. Nous suggérons que la rosacée est modulée par des interactions neurovasculaires. Des modèles de co-culture humaine in vitro en deux dimensions (2D) et en trois dimensions (3D) seront développés. Les neurones sensoriels et les cellules de Schwann humains seront préparés à partir de cellules souches pluripotentes induites ; des cellules endothéliales humaines et des fibroblastes seront isolées à partir d’échantillons de peaux humaines. Dans le modèle 2D, des dispositifs microfluidiques capables de reproduire in vitro les interactions entre les neurones sensoriels, les cellules endothéliales et les fibroblastes dans des situations normales et de rosacée seront utilisés, permettant l'évaluation des dysrégulations impliquées dans la communication neurovasculaire. Ce système microfluidique procure une séparation physique entre les corps cellulaires neuronaux et leurs terminaisons neuronales en contact avec les autres types cellulaires, permettant d'évaluer chaque population sans utiliser de techniques complexes de séparation cellulaire. Pour le modèle 3D, une chambre dédiée sera conçue i) pour évaluer le processus d'innervation d'une peau vascularisée reconstruite normale ou mimant la rosacée, ii) pour analyser les interactions neurovasculaires, puis iii) pour étudier l'impact sur ces structures de composants actifs utilisés pour la régénération de la peau. L'implication de l'axe neurocutané, ainsi que l'impact de l'angiogenèse dans la physiopathologie de la rosacée, demande à être confirmé. Divers cocktails de cytokines associés à différents déclencheurs bien connus de la rosacée (UV, chaleur, traitement bactérien spécifique) peuvent être utilisés pour reproduire chez l'animal l'environnement de cette pathologie mais le développement d'un modèle humain est nécessaire. La réalisation de modèles de culture in vitro 2D et 3D pertinents nous permettra d'étudier le rôle de l'innervation dans des conditions mimant cette maladie. Ces modèles innovants contribueront à l'étude des mécanismes d'action des différents acteurs cellulaires impliqués dans la rosacée. En particulier, l'implication des canaux TRP de type vanilloïde et de type mélastine, qui peuvent être activés par de nombreux facteurs déclenchants de la rosacée, sera étudiée. Ces données seront ensuite utilisées pour le criblage de molécules ayant un potentiel thérapeutique et régénérateur. La réalisation du projet repose sur l'expertise de quatre partenaires académiques, trois français et un canadien, impliqués dans l'ingénierie tissulaire, et dans le rôle de la vascularisation et de l'innervation sur l'homéostasie cutanée. Un partenaire industriel fortement impliqué dans le traitement de la peau complète ce consortium. Ces travaux devraient permettre de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie de la rosacée. En particulier, le rôle des interactions neurovasculaires cutanées sera démontré par des études réalisées sur des modèles de co-culture 2D et des modèles de peau équivalente en 3D, et, grâce au dispositif généré (une double chambre), des produits utilisés pour la régénération de la peau et agissant sur ces interactions seront testés. En outre, la rosacée est un bon "modèle" grâce auquel il sera possible de mieux investiguer la complexité de la communication neurovasculaire, et ses rôles dans l'inflammation chronique et le développement de la fibrose.