Le rôle de la CaMK1D dans l'homéostasie énergétique – HypoCaMK

L'homéostasie énergétique nécessite une régulation étroite pour permettre aux organismes de faire face aux changements de disponibilité de la nourriture. Le système nerveux central (SNC) orchestre un ensemble de processus complexes impliqués dans l'apport nutritionnel et la dépense énergétique. Les changements dans l'absorption des aliments, le stockage et la consommation d'énergie parviennent au SNC sous forme de signaux hormonaux, neuronaux et nutritionnels. En retour, le SNC déclenche une réponse qui se traduit notamment en termes de comportement alimentaire et de métabolisme. Dans le noyau arqué de l'hypothalamus, deux populations de neurones contribuent principalement à la régulation de l'homéostasie énergétique : les neurones orexigéniques exprimant le neuropeptide Y et le « agouti-related peptide » (AgRP/NPY) et les neurones anorexigéniques exprimant la proopiomelancortine (POMC). Pour contrôler l'appétit et le métabolisme, ces neurones sont régulés par plusieurs hormones, telles que la leptine, la ghréline et l'insuline. La leptine et l’insuline activent les neurones POMC et inhibent les neurones AgRP/NPY via leur récepteur respectif exprimé à la surface de ces neurones. Tandis que la ghréline induit l'activité des neurones AgRP/NPY via son récepteur, alors qu'elle diminue celle des neurones POMC par un mécanisme indépendant de son récepteur.
Le dysfonctionnement de ces circuits neuronaux est associé à l'obésité et au diabète de type 2 (DT2). Des études récentes d'association pangénomique (GWAS) ainsi que des méta-analyses ont révélé le caractère polygénique de ces maladies. En effet, environ 250 loci génétiques ont été associés à des formes monogéniques, syndromiques ou communes de DT2 et/ou à l'obésité. Malgré ce succès remarquable, la contribution de la plupart des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) associés à la pathogenèse de l'obésité et du DT2 reste largement méconnue.
CDC123 (La protéine 123 du cycle de division cellulaire) /CaMK1D (La protéine kinase 1D dépendante du calcium/calmoduline) représente un des locus fortement associé au DT2 sur le chromosome 10. Des travaux récents ont permis d'identifier un SNP prédominant au sein de ce locus qui favorise la transcription du gène CaMK1D, suggèrant que l'augmentation de l’expression de CaMK1D pourrait contribuer au DT2.
Nos travaux de recherches ainsi que ceux de nombreuses équipes ont permis d'établir un lien entre la signalisation des kinases de stress et les voies métaboliques qui contribuent à la résistance à l'insuline et aux dysfonctionnements cellulaires liés à l'obésité, deux caractéristiques majeures du DT2.
En mettant à contribution notre expertise sur la signalisation médiée par les kinases, nous avons récemment concentré nos efforts sur la protéine CaMK1D et son rôle dans ce contexte physiopathologique. Nous avons récemment obtenu des données qui suggèrent que CaMK1D agit principalement dans les neurones AgRP de l'hypothalamus pour contrôler l'appétit et les dépenses énergétiques en réponse à la ghréline. L'objectif de ce projet sera d'explorer plus fondamentalement le rôle de CaMK1D dans les neurones AgRP, ouvrant ainsi une nouvelle voie allant au-delà de notre activité de recherche et de nos expertises précédentes. Par conséquent, nous avons initié un projet de collaboration nationale avec le laboratoire du Dr Serge Luquet de l'Unité de Biologie Fonctionnelle et Adaptative de l'Université de Paris, spécialisé dans le contrôle central du comportement alimentaire et de la dépense énergétique. Notre laboratoire partenaire fournira l'expertise complémentaire ainsi que les outils neurométaboliques de pointe pour confirmer le rôle de CaMK1D dans les neurones AgRP. Notre approche expérimentale couvre les aspects fondamentaux de la signalisation cellulaire, de la physiologie et des neurosciences. Elle nous permettra ainsi d’expliquer comment CaMK1D contrôle le poids corporel et comment sa dérégulation pourrait contribuer à l'obésité et au DT2.