Rôle du circuit POMC-striatum ventral dans le développement de l’obésité – StriaPOM

Etat de l’art : Au vu de l’augmentation permanente du nombre de patients obèses et afin de pouvoir proposer des stratégies thérapeutiques efficaces, il devient critique de caractériser les réseaux neuronaux impliqués dans les différentes composantes du comportement alimentaire. Les neurones hypothalamiques à pro-opiomélanocortine (POMC) sont essentiellement reconnus pour inhiber la prise alimentaire, même si des études récentes suggèrent que certains neurones POMC pourraient, au contraire, la favoriser. Les neurones épineux moyens (MSNs) du noyau accumbens (NAc) sont eux connus pour coder des fonctions associées à la motivation et à la récompense. Les neurones POMC et les MSNs du NAc ont ainsi été principalement considérés comme ayant des rôles clef mais distincts dans différentes composantes du comportement alimentaire. Néanmoins, leur intercommunication dans ce contrôle n’a jamais été étudiée.
Objectifs : Nous émettons l’hypothèse qu'une sous-population de neurones POMC, que nous identifierons, joue un rôle critique dans la consommation de nourriture hypercalorique palatable et la prise de poids qui en résulte en modulant l’activité de MSNs du NAc. Nos objectifs sont les suivants: 1) identifier les sous-populations de neurones POMC et les mécanismes sous-jacents favorisant la surconsommation d’aliments hypercaloriques palatables; 2) établir la neuroanatomie fonctionnelle du circuit POMC vers NAc et ses changements en réponse à une alimentation hypercalorique; 3) établir le rôle du circuit POMC vers NAc dans le développement de l'obésité.
Méthodes : Afin d'atteindre nos objectifs, nous utiliserons des approches de pointe en neurosciences, allant de l’électrophysiologie en patch-clamp couplée à l'optogénétique, à l'imagerie calcique in vivo et des approches in vivo de pharmaco-génétiques associées à une analyse fine des diverses composantes du comportement alimentaire. Ces approches seront combinées à l'utilisation de modèles génétiques spécifiques qui seront caractérisés sur le plan du comportement alimentaire et du métabolisme.
Originalité : Nous émettons l'hypothèse originale selon laquelle les neurones POMC, grâce à leur hétérogénéité, peuvent non seulement inhiber, mais aussi stimuler la consommation d’aliments hypercaloriques palatables, et qu'ils le font en modulant des MSNs du NAc. Aucune étude n’a jusqu’à présent étudié le rôle de ce circuit POMC vers NAc dans la réponse adaptative à une surcharge calorique, ni la fonction spécifique de ce circuit dans la modulation du comportement alimentaire et le développement de l’obésité. Les objectifs du projet StriaPOM sont donc à la fois nouveaux et originaux, tout en s’appuyant sur des données publiées et préliminaires solides qui confortent l’hypothèse proposée.
Résultats attendus et impacts : Dans un monde où la prévalence de l'obésité ne cesse de croître, l'impact de l’alimentation sur notre comportement et le métabolisme énergétique est une question fondamentale à laquelle il est urgent de répondre. Au travers l’utilisation d’approches de neuroanatomie, d’électrophysiologie et d’études du comportement alimentaire et du métabolisme, StriaPOM vise à fournir certaines de ces réponses attendues depuis longtemps. En particulier, nous prévoyons que les résultats obtenus aideront à clarifier le lien actuel entre exposition à des sources excessives de calories, au changement de fonctions cérébrales et à la physiopathologie de l'obésité, en fournissant des informations sur un nouveau circuit susceptible d'être ciblé pour le développement de nouveaux traitements anti-obésité. Par conséquent, nous espérons que les connaissances générées dans le cadre de StriaPOM feront progresser les domaines de la physiologie, des neurosciences et du métabolisme, en fournissant des données scientifiques cruciales sur la manière dont les nutriments sont détectés et intégrés par des circuits neuronaux spécifiques de manière à moduler différentes composantes du comportement alimentaire.