Forces Mécaniques et anévrismes Intracrâniens : Comprendre le Rôle de la voie des protéines Rho – MICRO

Pour comprendre comment les forces mécaniques présentes dans les vaisseaux sanguins contrôle la fonction des cellules nous utilisons des modèles in vitro ou les cellules sont cultivées dans des compartiments spéciaux nous permettant de modéliser ces forces. Nous reproduisons ainsi les forces de frottement liée à l’écoulement du sang et l’étirement de la paroi lié aux battements cardiaques. Nous pouvons reproduire des forces « physiologique » ou « pathologiques » présentent lors de certaines pathologies vasculaires comme l’anévrisme intracrânien. Grace à des techniques d’imagerie ou de biologie moléculaire nous étudions ensuite quelles sont les voies de signalisation modulées dans ces conditions expérimentales. Lorsque nous avons identifié des cibles moléculaires intéressantes nous combinons une approche in vitro où nous produisons des cellules n’exprimant plus notre cible pour comprendre son rôle exacte (deux cibles pour ce projet), et une approche in vivo où nous produisons un modèle murin n’exprimant plus notre cible (une cible pour ce projet) pour comprendre son implication dans la formation des vaisseaux sanguin et dans le développement de l’anévrisme intracrânien.

Résultats majeurs du projet

Ce projet a permis d’identifier deux nouvelles protéines sensibles aux forces mécaniques dans les vaisseaux : ARHGEF18 et NET1. ARHGEF18 répond aux forces de frottement liée à l’écoulement du sang alors que NET1 répond à l’étirement de la paroi. ARHGEF18 permet de maintenir la fonction de barrière des vaisseaux du cerveaux limitant les fuites de sang en dehors des vaisseaux. ARHGEF18 permet également une bonne capacité de dilatation des vaisseaux et participe à la régulation de la pression artérielle. NET1 permet aux cellules vasculaires de conserver leur capacité contractile. Ces découvertes permettent de mieux comprendre comment les cellules des vaisseaux réagissent aux forces mécaniques et ouvrent des pistes pour comprendre ce qui se passe au moment de la formation des anévrismes intracrâniens.

Production scientifique et brevets depuis le début du projet

Ce projet a donné lieu à une publication dans un journal international a comité de lecture (Batta SPR et al. Cell Rep. 2025 Mar 25;44(3):115288) et fera l’objet de deux autres publications dans les prochains mois (travaux sur NET1, Mrad MA et al. BioRxiv Dec 01. 2025 ; et travaux sur le rôle d’ARHGEF18 dans l’anévrisme intracrânien). Le travail mener et les outils développer au cours de ce projet ont aussi contribué à deux autres travaux parallèles sur le role de deux autres protéines dans l’anévrisme intracrânien (C. Baron-Menguy, et al. BioRxiv Jan 14. 2025 and M. Freneau, R. Blanchet et al. MedRxiv Feb 02. 2024, accepted in Cardiovascular Research).

Informations factuelles

Ce projet est un projet de recherche fondamentale porté par une jeune chercheuse, la Dr Anne-Clémence Vion. Le projet a commencé en Mars 2022 et a duré 42 mois. Il a bénéficié d’une aide ANR de 302000€

L'objectif visant à identifier de nouvelles RhoGEF mécanosensibles dans les cellules vasculaires a été atteint avec succès. Les fonctions de ces protéines dans la biologie et la physiologie vasculaires ont été clairement établies. Une avancée majeure a été réalisée pour chacune des protéines étudiées : tout d'abord, bien que l'ARHGEF18 ait déjà fait l'objet d'études par le passé, aucun rôle spécifique à l'endothélium n'avait été décrit. Nos résultats ont démontré le rôle essentiel de cette protéine dans les cellules endothéliales pendant la période postnatale et à l'âge adulte, soulignant son importance dans la régulation de la perméabilité et la surveillance immunitaire. De plus, nos recherches révèlent une association inattendue ARHEGF18 et l'hypertension artérielle, un facteur majeur contribuant à l'anévrisme incracrânien. Deuxièmement, NET1 est, à lui seul, le premier RhoGEF rapporté comme sensible à l'étirement dans les cellules musculaires lisses vasculaires.

La première perspective à court terme de MICRO est de déterminer la fonction protectrice d'ARHGEF18 dans la formation de l'AIC. Cette étude sera menée au cours des deux prochaines années. La suite logique de cette recherche serait de développer des inhibiteurs/activateurs pour NET1 ou ARHGEF18. Mon équipe possède une solide expérience dans la création d'inhibiteurs pharmacologiques des Rho GTPases (Dr Sauzeau), dont certains sont spécifiques aux interactions GEF avec leur GTPase.

L'AIC est une pathologie pour laquelle il existe un manque crucial d'outils diagnostiques permettant de prédire la rupture et un manque de traitements non invasifs. Cette recherche fondamentale constitue la première étape du processus menant à de futures découvertes cliniques, à la réduction de l'impact sociétal et du coût de l'AIC, et donne de l'espoir aux patients.

L’anévrisme intracrânien est une anomalie cérébro-vasculaire asymptomatique caractérisée par une dilatation focale de la paroi vasculaire qui touche environ 3% de la population générale. Sa rupture est imprévisible et conduit à une hémorragie sous-arachnoïdienne pouvant laisser séquelles neurologiques majeures ou conduire au décès dans 40% des cas Aujourd’hui, il n’existe pas d’outils diagnostiques pour prédire la rupture d'un anévrisme intracrânien, ni de traitements pour prévenir sa formation ou ralentir son évolution rendant difficile la prise en charge des personnes atteintes. Comprendre les mécanismes responsables des anévrismes intracrâniens est donc enjeu majeur pour améliorer le suivi et le traitement des patients. Les anévrismes intracrâniens se forment préférentiellement aux bifurcations du polygone de Willis, là où les cellules vasculaires sont exposées à des contraintes mécaniques extrêmes et très variables. Cette localisation particulière suggère qu’ils pourraient résulter d’une mauvaise adaptation de la paroi artérielle à ces forces hémodynamiques. Mon projet vise donc à identifier et à comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans cette incapacité des cellules vasculaires à répondre au stress mécanique sous-tendant la formation des anévrismes intracrâniens.