Mécanismes de résistance aux traitements lysosomotropes: inhibition du processus autophagique et adaptations métaboliques – LYSORES

Etat de la question

Parmi les nombreux mécanismes pour échapper aux traitements, la distribution intracellulaire d’une drogue est un paramètre essentiel à prendre en considération. Pour un effet thérapeutique optimal, la localisation intracellulaire de la cible doit correspondre à celle de la drogue. Ses propriétés physico-chimiques tels que le pKa et le logP peuvent conduire d’emblée à un échec thérapeutique. Les drogues lipophiles (logP>2) avec des amines ionisables (pKa>6,5) s’accumulent dans les lysosomes où elles seront protonées et séquestrées entrainant une perte d’efficacité des drogues. Ces drogues sont qualifiées de drogues lysosomotropes.

Résultats préliminaires

Nos travaux montrent que la séquestration lysosomale de ce type de drogue entraîne une augmentation du pH du lysosome, ce qui inhibe les protéases lysosomales et conduit à un défaut du processus autophagique (Giuliano et al., 2015, Autophagy). Les conséquences physio-pathologiques de la séquestration lysosomale et l’adaptation consécutive au défaut autophagique nécessitent une meilleure compréhension. Nos résultats préliminaires associent le défaut autophagique à une reprogrammation métabolique : nous avons identifié la voie de synthèse de novo de sérine comme un mécanisme de résistance potentiel aux traitements lysosomotropes. Cette adaptation sous lysosomotropes n’avait jamais été rapportée, elle constitue le point fort de ce projet.

Objectifs et projet

Notre projet a pour but de:
(1) Développer une sonde “biotest” de détection des propriétés lysosomotropes : En collaboration avec l’institut de chimie de Nice, nous produirons des sondes fluorescentes permettant une détection fine des variations de pH du lysosome. Ce biotest utilisable en routine détectera le potentiel lysosomotrope de toute drogue et donc appréhendera en amont l’efficacité de la drogue. Ce test sera breveté et proposé aux compagnies pharmaceutiques.
(2) Identifier les voies de substitution au défaut autophagique notamment les voies métaboliques : Nous avons identifié la voie de synthèse de novo de sérine comme un mécanisme de résistance potentiel (transcriptomique et métabolomique). Nous caractériserons et validerons l’importance de cette voie dans la résistance aux drogues (lignées cellulaires, cellules primaires de patients et organoïdes). Aussi, nous testerons l’intérêt thérapeutique de cibler les acteurs de cette voie métabolique, stratégie alternative que l’on pourra proposer aux patients.

Résultats attendus

Nous proposons une approche originale qui représente une nouvelle perspective dans l’étude de la résistance induite par les traitements lysosomotropes. Cette démarche fondamentale et translationnelle permettra de contrer la résistance aux traitements lysosomotropes en i) évaluant le potentiel lysosomotrope des médicaments actuellement sur le marché ou en cours de développement dans les études précliniques, ce qui pourrait anticiper des échecs des essais cliniques de phase I/II ainsi ii) qu’en identifiant de nouvelles stratégies thérapeutiques associant les drogues de référence lysosomotropes avec des inhibiteurs des enzymes du métabolisme.