Les cellules entéroendocrines: différentiation et fonction – EEC

Les cellules entéroendocrines (CEE) sont des cellules épithéliales intestinales rares réparties tout le long de l’intestin. Elles détectent les nutriments et les métabolites générés par le microbiote intestinal et, en réponse, sécrètent une variété d'hormones qui régulent l’homéostasie énergétique en agissant localement ou à distance. Les hormones entéroendocrines contrôlent notamment l'absorption intestinale, la prise alimentaire ou la sécrétion d'insuline. Les CEEs sont issues des cellules souches intestinales mais les mécanismes moléculaires à l’origine de leur diversité et de leurs fonctions spécifiques sont peu connus. De plus, le rôle de l’ensemble des CEEs et de leurs interactions avec le microbiote intestinal dans le maintien du métabolisme énergétique et la pathogenèse des maladies métaboliques reste à élucider. Dans ce contexte, notre projet vise à résoudre les réseaux de régulation génétiques à l'origine de la diversité des CEEs et de leurs fonctions biologiques. Nous rechercherons et étudierons le rôle de nouveaux gènes candidats dans la mise en œuvre du programme endocrinien, la spécification et la fonction des différents sous-types de cellules entéroendocrines. Nous analyserons les conséquences métaboliques de l’induction, chez la souris adulte et saine, d’une ablation de l’ensemble des CEEs. De plus, nous étudierons l’impact sur la composition du microbiote intestinal et les liens de causalité avec les défauts métaboliques observés chez les souris dépourvues d'hormones entéroendocrines. Enfin, nous déterminerons les modifications du transcriptome des CEEs dans une cohorte de patients obèses. Ces études feront appel à l’utilisation d’organoïdes intestinaux humains, de modèles murins et de technologies de pointe en multi-omique, biologie des systèmes et en exploration métabolique. L’ensemble de ces études devrait permettre de nouvelles avancées dans la compréhension des mécanismes moléculaires à l’origine de la diversité des CEEs et - de la fonction des CEE et de leurs interactions avec le microbiote intestinal dans la régulation de l’homéostasie énergétique. Nous escomptons que ces avancées alimenteront des stratégies innovantes pour le traitement de maladies métaboliques telles que l'obésité et le diabète.