Décrypter les mécanismes de production de force et de sa modulation en étudiant les moteurs myosines cibles de thérapies innovantes – MYODRUG

Les myosines sont des moteurs moléculaires qui jouent des rôles essentiels dans tous les processus de la vie. Diverses mutations dans les différentes classes de myosines provoquent des maladies. Les petites molécules capables de moduler la production de force par ces moteurs sont actuellement en tests cliniques avec des résultats très prometteurs pour plusieurs maladies musculaires, notamment des maladies cardiaques. Le but de MYODRUG est d’utiliser des séries d’inhibiteurs et d’activateurs des myosines de la classe 2 pour décrypter les principes qui gouvernent la spécificité d’une poche de fixation pour un modulateur, mais aussi les mécanismes allostériques qui gouvernent la production de force et la régulation de ces moteurs, ces derniers étant toujours débattus. Le projet MYODRUG fera appel à une approche pluridisciplinaire combinant biologie structurale, dynamique moléculaire, synthèse chimique et essais fonctionnels in vitro pour comprendre comment des effecteurs peuvent moduler la force produite par des moteurs moléculaires. Les résultats de ce travail seront très utiles pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblant les myosines.

Le projet est organisé autour de trois objectifs majeurs :

(i) Décrire la spécificité de drogues pour une poche : nous concentrerons nos investigations sur deux séries de molécules. Les dérivés de MPH-220 qui ciblent la poche Blebbistatine et les dérivés de CK-571 qui ciblent une autre poche proche des connecteurs du moteur qui contrôle le basculement du bras de levier (l’hélice SH1 et le Relai). Cela fournira la clef pour la compréhension de la spécificité (Aim 1).

(ii) Mécanismes moléculaires de l’activation ou de l’inhibition de la myosine cardiaque : nous étudierons dans cet objectif le mécanisme d’action de trois modulateurs de la myosine ß-cardiaque. L’activateur OM et l’inhibiteur Mava qui ciblent la même poche et l’activateur Danicamtiv ciblant une poche inconnue. L’effets de ces petites molécules à la fois sur les transitions structurales du cycle moteur (Aim 2) et sur la régulation du moteur seront explorées (Aim 3).

(iii) Etude structural de l’état séquestré : l’objectif est de résoudre et d’analyser la structure de l’état séquestré de la myosine ß-cardiaque, une conformation inactive et régulatrice de ce moteur. Les structures à haute-résolution pour les myosines du muscle lisse et non-musculaires décriront les caractéristiques conservées et spécifiques des états séquestrés de différentes myosines. Cela aidera à évaluer la possibilité de développer des composés stabilisant ou déstabilisant spécifiquement cet état et donc à développer de nouveaux modulateurs pour des approches thérapeutiques (Aim 3).

Dans leur ensemble, les résultats de ce projet fourniront de nouvelles informations sur l’allostérie et la régulation des myosines, deux concepts encore très débattus. Les résultats des recherches proposées ici pourront être directement utilisées pour la découverte de composés ciblant les myosines d’intérêt thérapeutique afin de traiter les maladies associées, et plus spécifiquement les maladies du cœur.