Nouvelle methodologie d'oxydation des sucres non ou mono-protégés et des biopolyols – MOCaS

Ce projet repose sur une hypothèse simple : certaines fonctionnalités chimiques des sucres, comme les groupements alcools (OH), pourraient fournir formellement de l’hydrogène pour des réactions chimiques spécifiques. Ce type de transformations nécessite d’utiliser un catalyseur qui est une espèce chimique régénérée en fin de réaction, qui aident à initier la déshydrogénation (oxydation) des alcools. Des catalyseurs sont déjà connus pour oxyder des alcools simples, et nous pensons qu’ils pourraient également permettre de transformer les sucres qui sont des bio-ressources très abondantes issues de sous-produits agricoles non-comestibles.

Le premier catalyseur que nous avons essayé est le complexe de Knölker. Ce catalyseur, à base de fer, est très efficace et robuste et a été utilisé pour oxyder des alcools simples. L’utilisation de ce catalyseur pour transformer des sucres n’a jamais été présenté dans la littérature.

Lors de nos essais préliminaires, nous avons constaté que ce catalyseur fonctionne très bien pour oxyder sélectivement une partie précise des sucres, appelée carbone anomérique en présence d’acétone. L’acétone joue ici un double rôle : elle sert de solvant et capte l’hydrogène libéré pendant le processus d’oxydation du sucre. Cette méthode est très efficace et produit directement des lactones avec de bons rendements, sans être impactée par la structure complexe des sucres. Ce qui est notable, c’est que la réaction cible uniquement la partie la plus réactive du sucre, sans besoin de protéger ou modifier chimiquement les autres fonctions chimiques de la molécule.

Le but de ce projet est d'aller encore plus loin : nous voulons explorer comment utiliser ce catalyseur pour déshydrogéner d’autres fonctionnalités des sucres et de leurs dérivés.

Cela se déroulera en trois grandes étapes :

1) Étendre note méthodologie d’oxydation des sucres : Nous allons effectuer une seconde oxydation sur ces sucres en utilisant toujours le catalyseur de Knölker. Cela pourrait produire des molécules appelées céto-lactones, qui ont des applications potentielles en chimie médicinale. Nous travaillerons aussi sur des sucres protégés pour inactiver la position anomérique (plus réactive) dans un but de comparaison.

2) Tester différentes conditions : Nous examinerons quelles autres substances peuvent servir d’accepteurs d’hydrogène et sous quelles conditions cette réaction donne les meilleurs résultats.

3) Etendre la gamme d’application de cette stratégie : Enfin, nous voulons utiliser cette méthode dans des réactions en cascade pour produire des molécules encore plus complexes, comme des cycles azotés, qui sont utiles dans des domaines comme la pharmacie.

En résumé, ce projet explore une méthode créative d'utilisation des sucres comme source d’hydrogène pour des transformations chimiques, en s’appuyant sur des catalyseurs économiques, efficaces et abondants. Cette approche pourrait aboutir sur des applications innovantes transposables dans de nombreux domaines.

Les résultats de ce projets ambitieux et inédit ont été nombreux et nous ont permis de renforcer nos connaissances de la réactivité des sucres et des catalyseurs de type Knölker. Une sélection des résultats marquants est présentée ci-dessous :

1) Réponse à l’hypothèse formulée initialement : utilisation de toutes les fonctionnalités des sucres non protégé comme source d’hydrogène en utilisant la méthode de transfert d’hydrogène en présence d’un accepteur d’hydrogène. Nos résultats préliminaires avaient montré qu’il était possible d’oxyder le carbone anomérique des sucres. Mais il n’a pas été possible d’oxyder avec le catalyseur choisi d’autre fonctionnalité du sucre. Même en utilisant un catalyseur analogue dérivé de métaux précieux (ruthénium), connu pour être plus réactif, il n’a pas été possible d’exécuter ces transformations. Nous envisageons que cette méthode de transfert d’hydrogène semble difficilement transposable, avec les catalyseurs testés, à des substrats aussi complexes que les sucres où les fonctionnalités sont si proches.

2) Développement de nouveaux catalyseurs de type Knölker pour permettre de repousser les limites de réactivités observées : nous avons développé de nouveaux designs de catalyseurs et préparés 8 nouveaux catalyseurs plus robustes. Nous les avons utilisés avec succès pour l’oxydation du carbone anomérique des disaccharides jusque-là difficile et inédite par cette stratégie.

3) Extension / transposition de la méthode d’oxydation à des composés dérivés des sucres comme les polyols.

4) Construction d’une bibliothèque de composés polyfonctionnels et tridimensionnels accessibles à partir des sucres par des méthodes de catalyse en respectant les Principes de la Chimie Durable.

5) Mis au point une procédure éco-compatible permettant la valorisation compétitive de certains sucres dans des mélanges de sucres.

6) Initiation de 2 collaborations :

Nationale : Prof. Arnaud Martel (Université du Mans) : rationalisation du mode d’action des catalyseurs sur les sucres pour proposer des nouveaux catalyseurs plus robustes et plus performants et repousser les problèmes de réactivité observés.

Internationale : Prof. Helen Hailes et Tom Sheppard (University College London, Londres, UK) : applications de notre méthode d’oxydation des sucres et dérivés dans des réactions catalytiques en cascades (successives) pour obtenir des composés complexes pour des applications en chimie fine et pharmaceutique.

7) Publications depuis le début du projet :

U. Bandyopadhyay, A. Lancien, D. Branquet, J. Lhoste, S. Comesse, A. Martel, L. Benhamou, ChemCatChem, 2024, doi.org/10.1002/cctc.202400411. New Designs of Knölker-type Catalysts for the Anomeric Oxidation of Unprotected Mono- and Disaccharides.

D. Branquet, M. V. Sidi Boune, N. Hucher, C. Taillier, V. Dalla, S. Comesse, L. Benhamou, Green Chem. 2022, 24, 7682. Iron-catalysed chemo-selective oxidation of unprotected sugars: application for the competitive oxidation of pentoses from a sugar mixture.

En pérennisant nos collaborations nationales et internationales initiées lors de ce projet, nous souhaitons aller plus loin dans notre démarche de valorisation des sucres et autres alcools dérivés de la biomasse (sous-produits agricoles non-comestibles) en développant de nouveaux outils (catalyse) de Chimie Durable sans perdre de vue les applications des produits chimiques obtenus. Quelques perspectives sont présentées ci-dessous :

1)Vers de nouveaux catalyseurs plus performants pour transformer les alcools de la biomasse (sucres et terpènes) : en poursuivant notre collaboration avec le Prof. Arnaud Martel de l’Université du Mans, nous nous concentrons maintenant sur :

- Corréler l’activité observée en catalyse en fonction de la structure du catalyseur pour valoriser les sucres et autres dérivés de la biomasse.

- Développer de nouveaux catalyseurs plus robustes et plus performants pour nos besoins

Dans ce cadre, nous avons déposé une demande de financement ANR en 2023 qui a été bien évaluée au premier tour mais n’a finalement pas été financée au deuxième tour malgré des commentaires notant le caractère innovant et ambitieux de ce projet et son importance en termes d’apport scientifique d’un point de vue fondamental.

Nous sommes également en train de déposer une demande de financement d’une allocation de thèse régionales (100% Normandie) pour poursuivre ces travaux.

2) Vers des produits polyfonctionnels et tridimensionnels plus complexes pour des applications en chimie thérapeutique. Nous souhaitons augmenter le nombre et la diversité des structures accessibles à partir des sucres et dérivés de la biomasse sans compromettre la durabilité des processus.

3) Vers des cascades catalytiques de plus en plus complexes pour valoriser les alcools dérivés de la biomasse comme les sucres et les terpènes. Certains processus en cascade se feront en collaboration avec les Prof. Helen Hailes et Tom Sheppard avec qui nous avons démarré une collaboration lors de ce projet.

4) Manuscrits en cours de préparation : 3 publications sont en cours de rédaction et seront déposés dans des journaux de catalyse et chimie verte dans les mois à venir.

Ce projet s’inscrit dans le développement de méthodologies durables, cohérentes avec des challenges de la chimie verte comme la catalyse homogène avec des métaux abondants et l’exploitation de la biomasse.
L’objectif de ce projet se concentre sur l’oxydation éco-compatible et sélective des sucres non protégés et mono-protégés (position anomérique) en utilisant l’hydrogénation par transfert catalysée au fer. Cette approche, économique en atome donnera accès à des céto-lactones (2 oxydations successives) et des céto-sucres (mono oxydation) en partant respectivement de sucres non-protégés ou C1-protégés sans utiliser des oxydants forts, un appareillage sophistiqué ou des conditions dures. Les molécules cibles de ce travail sont recherchées en chimie fine et médicinale puisqu’elles sont accessibles à partir de matières premières renouvelables (biomasse), qu’elles ont un faible poids moléculaire et possède une architecture moléculaire tridimensionnelle.

Ce projet se divise en 3 temps :

Etape 1 : développement du système catalytique en utilisant une famille de complexes de fer sélectionnée avec attention et connue pour son activité en hydrogénation par transfert. L’optimisation du système catalytique pour l’oxydation sélective d’un groupe hydroxyle se fera sur des lactones (obtenues par oxydation de sucres non-protégés) et des sucres C1-protégés. L’étude en parallèle de ces deux types de substrats permettra de comprendre les caractéristiques essentielles de cette transformation (effets électroniques, stéréochimie et géométrie des substrats) et d’élargir le panel de molécules accessibles par cette méthode. De plus, en travaillant avec de cycles à 6 et 5 chaînons (pyranose et furanose), il sera possible d’accéder à des structures complémentaires puisque certaines positions ne sont plus oxydables suivant la taille du cycle.

Etape 2 se concentre sur le donneur formel d’hydrogène avec 2 objectifs principaux : (i) diminuer la stœchiométrie nécessaire de l’accepteur, pour une meilleure économie d’atome, sans compromettre l’efficacité de la réaction (déplacement de l’équilibre) et (ii) augmenter le potentiel synthétique de notre approche en permettant la valorisation simultanée du donneur (sucres) et de l’accepteur (dérivés de cétone) formels d’hydrogène. A la fin de cette tâche, la séquence monotope de double oxydation des sucres non-protégés en céto-lactones sera optimisée et montée en échelle avec les meilleurs accepteurs.

Etape 3 est une application de notre méthodologie d’oxydation des sucres développée dans l’Etape 1 et 2. Notre objectif est d’intégrer notre système rédox dans une cascade catalytique d’auto-transfert d’hydrogène employant comme intermédiaires des imines pour accéder à des dérivés de plus haute valeur-ajoutée comme des amino-polyols à partir de sucres C1-protégés.

Ce projet de recherche, proposé par une enseignante-chercheuse recrutée récemment au sein du laboratoire URCOM, est en rupture avec les thèmes traditionnellement étudiés dans l’unité. Cependant, cette étude est en accord avec la volonté de l’URCOM de recentrer ses efforts de recherche vers le développement de méthodologies durables (vertes et économiques) en utilisant les ressources de la région Normandie (économie circulaire), pour des applications dans le domaine de la santé et du bien-être.