Dysfonctionnements métaboliques gliaux étudiés par résonance magnétique cérébrale multimodale : des maladies métaboliques héréditaires aux maladies neurodégénératives – GLIMETAGEN

La neurotransmission cérébrale est conditionnée par le soutien métabolique des cellules gliales, et les cellules gliales jouent un rôle clé dans la neurodégénérescence. Force est de constater que des dysfonctionnements métaboliques cérébraux sont fréquents dans les maladies neurodégénératives, en particulier dans la maladie de Huntington (MH) et la maladie de Parkinson (MP) où l’on retrouve des altérations précoces du métabolisme du glucose et des lipides. Cependant, le rôle de ces dysfonctionnements métaboliques dans la MH et la MP reste flou, et on ignore s'ils peuvent être corrigés par des traitements métaboliques. Nous avons récemment découvert que des maladies rares dues à des défauts métaboliques primaires au sein des cellules gliales sont responsables de symptômes neurologiques similaires aux maladies neurodégénératives et qu’elles répondent remarquablement aux traitements métaboliques. Ainsi, j'ai proposé un concept nouveau basé sur l'étude de quatre maladies neurométaboliques (affectant le métabolisme du glucose, du glycogène, du cholestérol ou des acides gras) comme modèles pour comprendre comment les dysfonctionnements métaboliques qui touchent le cerveau humain. Mon hypothèse est que les maladies neurométaboliques et les maladies neurodégénératives partagent des caractéristiques métaboliques gliales. Le projet GLIMETAGEN vise à tester cette hypothèse directement à partir de l'étude du cerveau humain, en utilisant des technologies de résonance magnétique multimodale de pointe qui offrent une opportunité sans précédent pour caractériser in vivo la structure (analyse basée sur les fixels), la fonction (connectivité) et le métabolisme (spectroscopie 1H et spectroscopie pondérée par diffusion) du cerveau. En utilisant des analyses intégratives innovantes pour étudier les relations entre les différentes altérations, nous voulons déterminer si (i) des dysfonctionnements métaboliques gliaux distincts provoquent des altérations cérébrales distinctes, (ii) des altérations communes existent entre maladies neurométaboliques et maladies neurodégénératives (MH et MP), et (iii) une thérapie originale ciblant le cycle de Krebs (appelée triheptanoïne) améliore ces altérations cérébrales.
Cette combinaison de méthodes a été perçue comme un atout unique par les examinateurs de l’ERC-CoG afin de caractériser in vivo les différentes dimensions des altérations métaboliques, structurelles et fonctionnelles du cerveau humain. Ils ont également souligné le potentiel du projet pour le développement de nouvelles thérapies de maladies neurologiques. Cependant, certains examinateurs ont regretté le manque de biomarqueurs et/ou d'approches cellulaires ou précliniques afin de donner un angle plus mécanistique au projet, et se sont demandés si les techniques de résonance magnétique sont suffisamment sensibles pour détecter des changements métaboliques. GLIMETAGEN doit conserver son essence et sa force inhérente à son focus sur l’humain. Avec l'ANR-Tremplin, je souhaite ainsi renforcer la caractérisation des dysfonctionnements métaboliques en complétant les approches de résonance magnétique cérébrale multimodale par des analyses métabolomiques et lipidomiques sur des échantillons sanguins de patients. Ceci sera illustré par une étude pilote dans la MH. Je fournirai par ailleurs des données préliminaires visant à démontrer la sensibilité des techniques de résonance magnétique pour la compréhension des régulations métaboliques du cerveau humain, comme preuve tangible de l'exhaustivité de notre approche chez l’humain, au travers d’une étude d'imagerie multimodale chez des patients atteints de MH et de déficit en transporteur du glucose après un traitement métabolique par triheptanoïne.