Développement de nanoparticules contenant des candidats thérapeutiques contre SARS-CoV-2 destinés à la voie pulmonaire – CovidNanoMed

Les options thérapeutiques pour traiter l’infection du SRAS-Cov-2 sont malheureusement encore trop limitées. Devant l’urgence de la situation, la stratégie actuelle retenue consiste à repositionner des médicaments existants, comme des antiviraux ayant fait leur preuve contre des virus respiratoires (SARS-Cov-1, MERS, Influenza) ou des infections chroniques (HIV-1, HCV, HBV). Cependant, les effets secondaires observés imposent des traitements courts, à faibles doses, essentiellement par voie intraveineuse et très rarement par voie pulmonaire. Une formulation galénique optimisée délivrant ces drogues, adaptée à une pathologie pulmonaire, permettrait d’améliorer le profil d’efficacité et de sécurité des drogues déjà validées ou celles en cours de développement comme les inhibiteurs de protéases. Le domaine de la nanomédecine, qui se développe dans des stratégies anti VIH-1, offre un large éventail de solutions pour vectoriser des molécules, que ce soit des antiviraux ou des “thérapies dirigées vers l’hôte”, (Host Directed Therapies, HDT). L’état nanoparticulaire favorise la stabilité d’une molécule et d’autant plus lorsqu’elle est sous forme d’aérosols, par utilisation de spray ou nébulisateur. Ainsi, l’objectif du projet CovidNanoMed est de formuler 6 molécules dans un système nanoparticulaire robuste et sécure, et de tester leur efficacité antivirale in vitro ainsi que leur relargage dans le tractus respiratoire après administration par voie nasale ou pulmonaire. L’hypothèse est que cette formulation améliore leur efficacité tout en diminuant leur iatrogénie, par accumulation préférentielle au site d’action sans effet « off-target ». Les quantités nécessaires pour obtenir une efficacité antivirale seront ainsi réduites. Nous avons retenu 6 drogues (liste non exhaustive qui pourra être modulée en cours de programme et en fonction des données cliniques) et réuni 4 équipes de recherches aux expertises complémentaires afin de : i) Sélectionner les plus prometteuses pour une nanoformulation efficace, grâce à une approche in silico puis préparer des lots précliniques, stables et reproductibles, ii) Analyser leurs capacités antivirales par des essais in vitro mais aussi ex vivo plus adaptés à leur aspect nanoparticulaire, tout en analysant leurs toxicités. Cette approche nous permettra de classer les différentes formulations et/ou d’en intégrer de nouvelles suivant les collaborations, iii) Comparer la biodistribution de NP fluorescentes par deux voies d’administration (nasale et pulmonaire) en utilisant des dispositifs commerciaux. Nous suivrons la fluorescence par des équipements d’imagerie corps entier chez la souris et le primate non humain. Nous envisageons aussi d’analyser le devenir précis de ces particules dans le tractus pulmonaire, leur prise en charge par les différents types cellulaires, ces outils étant largement publiés, iv) Analyser le relargage in vivo des drogues sélectionnées et préparées par ce projet, dans les lavages broncho-alvéolaires de la souris, et pour les deux plus prometteuses dans le primate non humain. S’agissant de drogues connues, les méthodes analytiques sont disponibles et peuvent être rapidement implémentées par les partenaires du projet.
Par ce projet, nous espérons identifier au moins un nanomédicament, qui pourra rapidement faire l’objet d’évaluation réglementaire de toxicité. La plateforme de nanoformulation proposée ne contient pas de tensio-actif et le polymère utilisé, l’acide polylactique est biodégradable, agréé par la FDA (utilisé par exemple pour les fils de suture). Ces nanoparticules sont donc considérées comme un excipient de formulation. Par ailleurs, la méthodologie mise en œuvre par CovidNanoMed pourra être adaptée très rapidement aux nouvelles drogues émergeant des laboratoires de recherche, comme les nombreux anti-protéases en développement.