Associations potentielles du polymorphisme HLA de class I avec le contrôle du COVID-19 – HLACOVID19

L’influence des déterminants génétiques de l’hôte sur la susceptibilité ou la sévérité de l’infection par le SARS-CoV-2 est inconnue. Les lymphocytes T CD8 cytotoxiques reconnaissent les cellules infectées via la présentation de peptides viraux par les molécules HLA de classe 1 (HLA-1). Les cellules NK reconnaissent également les cellules infectées en utilisant des récepteurs activateurs et inhibiteurs, dont beaucoup ont pour ligands des molécules HLA-1. La diversité fonctionnelle des gènes très polymorphes HLA-1 (A, B et C) permet ainsi le contrôle immunologique des infections virales par de multiples mécanismes: i) rôle de certains allèles / acides aminés spécifiques sur la progression de la maladie via une meilleure présentation de peptides viraux immunogéniques aux lymphocytes T CD8; ii) avantage de l’hétérozygotie HLA, qui confère une probabilité plus élevée de déclencher une réponse immunitaire spécifique lors d'une infection; iii) avantage d’une plus forte divergence allélique HLA; iv) niveau d’expression variable des molécules HLA selon les allèles; v) interactions des molécules HLA avec les récepteurs des cellules NK. A titre d’exemple, le locus HLA-1 est le déterminant génétique le plus robuste de l’évolution de l’infection VIH grâce à ces différents mécanismes.
Le but de notre projet est de déterminer l'impact des polymorphismes HLA-1 sur le contrôle de l’infection par le SRAS-CoV-2, en comparant des patients COVID-19 à des sujets infectés asymptomatiques, des sujets contacts exposés mais non infectés, et des contrôles sains. Nous bénéficierons de l'accès aux échantillons d'ADN des cohortes multicentriques françaises de patients et contacts (COVID-19 et CoV-CONTACT / Cov-CONTACT-SERO) (promoteur INSERM) pour répondre aux objectifs suivants :
Objectif 1: Identifier des allèles / acides aminés HLA-1 spécifiques associés au risque d'évolution vers le COVID-19. Nous utiliserons des logiciels de prédiction pour identifier les peptides 9-mers dérivés des protéines structurales du spike (S), de la membrane (M), de la nucléocapside (N) et de l’enveloppe (E) potentiellement présentés par les allèles HLA-1. Nous déterminerons si le répertoire épitopique spécifique de chaque patient SRAS-CoV-2 est associé au contrôle du COVID-19. Parmi les patients COVID-19, une attention particulière sera portée aux sujets présentant un syndrome hyperinflammatoire d’orage cytokinique, qui pourraient présenter une réponse incontrôlée des lymphocytes T aux antigènes viraux.
Objectif 2: Déterminer l'avantage de l'hétérozygotie HLA-1 (définie comme l’expression de deux allèles homologues différents à un locus HLA-1 donné) et de la divergence allélique HLA-1 (définie par la divergence de séquence physicochimique entre les allèles HLA-1 de chaque patient)) sur le contrôle du SRAS-CoV-2.
Objectif 3: Déterminer l'impact d’une variation d'expression des molécules HLA-1 sur la gravité de la maladie, en particulier chez les patients présentant un syndrome hyperinflammatoire non contrôlé.
Cette étude peut aider à comprendre pourquoi certains sujets évoluent vers un COVID-19 sévère voire fatal, et fournir des informations utiles pour la conception de vaccins candidats en localisant les épitopes immunogènes des protéines structurales du virus.