RA-COVID-19 V7 - Recherche - Action Coronavirus disease 2019 - Vague 7

Changement d'échelle de production de GMP de cellules stromales mésenchymateuses du cordon ombilical humain pour le traitement des patients CoViD19 souffrant d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë modéré à sévère – MSCoViD

Résumé de soumission

Le SARS-CoV-2 identifié en Chine en janvier 2020 est à l’origine d’une pandémie sans précédent. Bien que majoritairement asymptomatique, dans 20 % des cas le CoViD-19 aboutira à des formes sévères, caractérisées par un orage cytokinique, une inflammation pulmonaire majeure, une dégradation des cellules épithéliales alvéolaires et des cellules endothéliales capillaires, engendrant un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et pouvant aboutir au décès du patient dans environ 20 à 50 % des cas.
Selon l’expérience pré-clinique de deux des partenaires du projet MSCoViD (Unité de Thérapie Cellulaire et banque de Tissus, CHU, Nancy et Ingénierie Moléculaire et Physiopathologie Articulaire, UMR CNRS, Nancy), l’administration de cellules stromales mésenchymateuses issues du cordon ombilical (UC-MSCs) décongelées dans des modèles murins et porcins de sepsis a permis une amélioration significative de la défaillance pulmonaire en lien avec leurs fortes propriétés immunomodulatrices. A ce jour, il a été rapporté que chez 8/8 patients atteints de CoViD19, les signes cliniques notamment pulmonaires se sont considérablement améliorés ou ont disparu après administration d’UC-MSCs. En s’appuyant sur son expérience pré-clinique et clinique, le partenaire 1 a proposé un essai clinique, reposant sur des injections répétées d’UC-MSCs au cours d’un SDRA modéré à sévère lié au SARS-Cov-2. Il s'agit d'une étude d'efficacité comparative de phase IIa avec 30 patients qui vient d’être autorisée par l’ANSM.
Ainsi, la nécessité de produire de grandes quantités d’UC-MSCs en un temps limité pour permettre l’élaboration d’essais cliniques d’efficacité incluant un nombre conséquent de patients qui reçoivent des injections répétées a mis en lumière l’importance de changer d’échelle de production au niveau des laboratoires de production académiques. Le troisième partenaire du projet (Laboratoire Réactions et Génie des Procédés, UMR CNRS, Nancy) travaille de longue date sur la culture des UC-MSCs en bioréacteurs agités avec des microporteurs et a développé des techniques de contrôles qualité en ligne. En particulier, une optimisation du procédé d’expansion a été réalisée en définissant les microporteurs (supports d’adhérence), les modes de culture et les stratégies d’agitation les mieux adaptées aux spécificités de ces cellules.
Nous souhaitons dans ce projet translationnel collaboratif nous appuyer sur l’expertise complémentaire et pluridisciplinaire (thérapie cellulaire, biologie des MSCs, génie des bioprocédés) de chacun des partenaires pour monter en échelle et intensifier la production GMP des UC-MSCs afin de mener les essais cliniques d’efficacité pour le traitement des patients atteints de CoViD19 et présentant un SDRA. Pour atteindre cet objectif, des cultures à une échelle de 3 L seront initiées en utilisant un bioréacteur commercial, en se basant sur le procédé de culture déjà développé en grade recherche. Quatre lots (dont 3 de grade clinique) de 2 à 3 milliards de cellules chacun seront produits en bioréacteur, sur microporteurs. La production cellulaire sera ensuite comparée avec celle obtenue en culture 2D en flasques multi-couches, selon la technique autorisée dans les protocoles cliniques actuels et issus de la même matière première. La comparabilité sera établie sur la base de contrôles qualité phénotypiques, métaboliques (réalisés en ligne) mais également fonctionnels, afin de vérifier le maintien des propriétés immunomodulatrices recherchées dans l’indication de sepsis. Les perspectives à court terme de ce projet sont le transfert en essais cliniques des UC-MSCs produites en bioréacteurs agités pour le traitement des SDRA engendrés par le CoViD19 mais également, à moyen terme, pour d’autres indications utilisant des UC-MSCs.

Coordination du projet

Danièle Bensoussan (Plateforme MTI)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LRGP Laboratoire Réactions et Génie des Procédés
Plateforme MTI
IMoPA Ingénierie Moléculaire et Physiopathologie Articulaire

Aide de l'ANR 149 580 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2020 - 12 Mois

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