Bases génétiques et immunologiques des auto-anticorps contre les interférons de type I prédisposant aux formes sévères de COVID-19. – AABIFNCOV

La variabilité inter-individuelle de réponse à l’infection par le SARS-COV-2 est considérable, allant de formes asymptomatiques à des formes sévères engageant le pronostic vital. Nous avons découvert récemment qu’au moins 14% des patients avec des formes sévères de COVID-19 avaient un défaut de production ou un défaut d’action des interférons (IFN) de type I, du fait d’erreurs génétiques de l’immunité innée dans la voie de l’IFN de type I (3.5%), ou de la présence d’auto-anticorps (auto-Ac) neutralisants dirigés contre les IFNs de type I (10.2%). Ces auto-Acs contre l’IFN de type I n’ont pas été retrouvés chez 663 individus avec des formes modérées ou asymptomatiques d’infection à SARS-CoV-2 et la prévalence dans la population générale était de 0.33% dans un échantillon de 1,224 individus sains. De façon surprenante, 94% des patients avec auto-Ac étaient des hommes, une proportion significativement supérieure à celle observée chez les individus avec COVID sévère mais sans auto-Ac (75%) et chez les individus asymptomatiques (28%). Fort de nos découvertes sur les auto-Ac contre les IFN de type I, nous faisons les hypothèses que 1) une plus grande proportion de patients avec une forme sévère de COVID-19 ont des auto-Ac, mais à des titres ou des affinités plus faibles, ou des auto-Ac liés aux IFNs et indétectables par les tests utilisés jusqu’à ce jour, et 2) que la présence de ces auto-Ac a une composante génétique, germinale ou somatique, en particulier liée au chromosome X. Pour tester ces hypothèses, notre projet s’articule autour de deux axes principaux : 1) chercher ces auto-Ac avec des méthodes plus sensibles dans de grandes cohortes de patients avec différentes caractéristiques, dont des patients avec différents grades de sévérité de COVID-19, les membres de la famille des individus avec auto-Ac, le plasma de patients convalescents destiné à être transfusé, des sujets avec un seul X fonctionnel (Syndrome de Turner, Incontinentia pigmenti) ainsi que des individus de la population générale ; 2) chercher par séquençage du génome entier les variants génétiques, en particulier liés à l’X, qui pourraient expliquer le développement de ces auto-Ac, et les valider expérimentalement. Notre leadership national et international depuis le début de la pandémie à SARS-CoV-2, en particulier au travers du consortium « COVID Human Genetic Effort », fait de nous l’équipe de choix pour mener à bien ce projet de recherche. Les implications cliniques et scientifiques de notre projet sont considérables, permettant d’optimiser le dépistage de ces auto-Ac et d’en découvrir les bases génétiques et les mécanismes immunologiques. Notre programme permettra également le développement de mesures préventives, comme le dépistage des auto-Ac dans les plasmas avant transfusion, comme celui de nouvelles approches thérapeutiques chez les patients avec auto-Ac, incluant la plasmaphérèse, ou l’usage d’IFNs de type I non neutralisés par les auto-Ac (par exemple, l’IFN-ß).