Etude des mécanismes de la coexistence stable entre bactériophages et bactéries et de ses conséquences sur la fonction du microbiote intestinal – PhaStGut

Un nombre croissant de maladies est associé à une altération du microbiote intestinal (MI). Celui-ci est constitué de milliards de microbes et de virus parmi lesquels les plus abondants sont les bactériophages (phages) qui sont des prédateurs de bactéries. En agissant sur les populations bactériennes et en interagissant avec le système immunitaire muqueux les phages sont des effecteurs et des indicateurs important liés au maintien et l’altération de la santé humaine. Les études basées sur la métagénomique ont permis d’évaluer leur abondance, leur diversité et leur stabilité temporelle dans le MI, mais peu d’études se sont attachées à identifier le rôle des phages dans l'homéostasie intestinale ainsi que leur impact sur les fonctions du microbiote. De plus, les mécanismes par lesquels les phages et leurs hôtes bactériens interagissent dynamiquement au cours du temps au sein du MI demeurent largement sous-étudiés.
Chaque humain héberge un virome qui lui est propre et qui présente une stabilité temporelle élevée. La composition du virome d'individus en bonne santé est en corrélation avec les communautés bactériennes du MI et est modifiée lors d'une maladie inflammatoire. Fait intéressant, les phages peuvent entraîner des réponses immunitaires pro-inflammatoires dans l'intestin et aggraver les symptômes de la colite. Une limitation actuelle de notre compréhension du rôle des phages dans la MI est le manque de systèmes modèles appropriés pour sonder les fonctions des phages et disséquer les mécanismes des interactions phages-bactéries. Pour surmonter cette limitation, nous utilisons une communauté bactérienne synthétique définie, les souris oligo-microbiote (OMM), ainsi que des phages spécifiques ciblant une souche colonisant ces souris gnotobiotiques de manière stable. Dans le projet PhaStGut, nous effectuerons une caractérisation approfondie de l'écologie des phages et étudierons leur influence sur l'hôte et le microbiote dans différentes sections du tube digestif. De plus, nous étudierons les mécanismes sous-jacents à la coexistence stable des phages et de leurs bactéries hôtes dans l'intestin. L'objectif final est d'affiner les stratégies pour l'ingénierie du MI basées sur les phages. Notre équipe hautement interdisciplinaire, composée de quatre partenaires, utilisera une approche intégrée, combinant méta-transcriptomique, méta-métabolomique et capture d'ADN 3D chez des souris gnotobiotiques. Ainsi, nous identifierons les mécanismes régissant l'interaction dynamique entre les phages et leurs bactéries hôtes qui façonnent le MI des mammifères. PhaStGut ouvrira des voies pour le développement de stratégies guidées par les phages pour l'ingénierie du microbiote dans le but de servir la santé humaine.