Caractérisation des mécanismes d'échappement immunitaire des cancers colorectaux associés à la progression tumorale et à la résistance à la chimiothérapie – TERMM

Le cancer est l'un des défis de santé publique les plus importants. Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer le plus fréquent chez les hommes et le deuxième chez les femmes dans le monde. Bien que les récents développements en matière de traitement du cancer aient un impact clinique important, seul un sous-ensemble de patients présente des réponses cliniques à long terme, et la sélection rationnelle du traitement pour les patients atteints de CCR devrait être améliorée. Par conséquent, il est nécessaire de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires d'échappement immunitaire qui conduisent à la progression de la tumeur et à la résistance au traitement. Il a été démontré que le microenvironnement tumoral (MET), et en particulier l'Immunoscore, a un impact profond sur le développement de la tumeur et sur la réponse à la chimiothérapie. Les facteurs liés à l'hôte peuvent également jouer un rôle de médiateur dans les mécanismes d'échappement immunitaire. En effet, il existe de plus en plus de preuves que les molécules de signalisation et de modulation immunitaire intrinsèques à la tumeur jouent un rôle clé dans la régulation du MET immunosuppresseur et de l'échappement immunitaire. Nous proposons ici d'effectuer une analyse approfondie du paysage immunitaire du CCR afin de déchiffrer (1) les mécanismes immunitaires associés à la réponse à la chimiothérapie chez les patients atteints de CCR et (2) les mécanismes sous-jacents au contrôle immunitaire de la progression du cancer, allant du stade II au stade IV métastatique. Nous étudierons le paysage immunitaire du MET ainsi que la génomique, l'immunomique et les altérations du miRNA des cellules tumorales, en exploitant l'accès à de vastes collections d'échantillons humains, et à l'aide de technologies de pointe. Le rôle des molécules immunomodulatoires, par exemple les composants HLA de classe I APM, HLA-G et PD-L1, sera également exploré. D'une part, en comparant des patients atteints de CCR traités ou non par chimiothérapie, nous nous attendons à révéler des mécanismes d'échappement intrinsèques et/ou extrinsèques chez les patients qui ne répondent pas au traitement. D'autre part, en évaluant le paysage immunitaire tumoral chez les patients atteints de CCR de stade II à IV, nous prévoyons d’identifier les mécanismes de progression et de récidive du cancer, particulièrement au stade métastatique. Les données obtenues seront ensuite corrélées avec la classification Immunoscore des patients atteints de CCR afin de comprendre les mécanismes associés à un Immunoscore élevé ou faible à tous les stades de cette maladie ainsi que le(s) facteur(s) associé(s) à la réponse à la chimiothérapie. Cette analyse devrait permettre d'identifier des biomarqueurs pronostiques et prédictifs, ce qui aura un impact non seulement sur la compréhension des mécanismes d'échappement immunitaire, mais aussi sur la classification du cancer et sur le développement de thérapies pour une meilleure prise en charge clinique des patients.