Infections virales et maladie d'Alzheimer – VirAlz

Ce projet s'appuie sur deux cohortes en population générale dans lesquelles de très nombreuses données cliniques, biologiques, génétiques et d'imagerie cérébrale sont recueillies. La cohorte 3 Cités (3C)-Bordeaux, qui a inclus des personnes âgées de 65 ans et plus, suivies pendant plusieurs années avec des évaluations répétées de leurs performances cognitives et fonctionnelles ; 1300 participants de cette cohorte, suivis sur une période de 14 ans et ayant des échantillons sanguins dans la biobanque, ont été analysés dans ce projet. La cohorte Biobank and Brain Health in Bordeaux (B cube), plus récente ; près de 700 participants de cette cohorte, âgés de 55 à 70 ans ont pu bénéficier dans le cadre de ce projet d'une IRM cérébrale multimodale incluant des séquences d'imagerie évaluant la neuroinflammation.

Chez ces participants, la technologie innovante Virscan a été appliquée, permettant de détecter les expositions virales passées à de très nombreux virus. Cette technique requière une très petite quantité de sang. Elle fait appel à une immunoprécipitation, suivie d’un séquençage haut débit d’une banque de bactériophages exprimant des peptides de plus de 200 espèces virales à tropisme humain avec plus de 1000 souches différentes. Elle a été mise en œuvre au sein du laboratoire de virologie du CHU de Bordeaux, grâce à une collaboration avec l'équipe américaine ayant développé cette technologie (équipe de S Elledge à Boston).

Ce projet a été organisé en 5 unités de travail (WP, Work Packages).

Le WP1 vise à évaluer les expositions virales passées des participants des cohortes 3C et B cube en mettant en œuvre le Virscan.

Les WP 2 et 3 visent à évaluer les associations entre ces expositions virales tout au long de la vie et les marqueurs neuropsychologiques (tests cognitifs évaluant différents domaines cognitifs comme la mémoire, le langage, les fonctions exécutives, ...) et cliniques de la MA (dans le WP2) et les marqueurs d'imagerie cérébrale (dans le WP3), dans la cohorte 3C. Des analyses statistiques pour données de grande dimension ont été utilisées afin d'identifier les différents virus et souches virales impliqués.

Dans le WP4, nous avons réalisé des IRM cérébrales multimodales, avec de l'imagerie de diffusion incluant une imagerie en transfert de magnétisation quantitatif pour la neuroinflammation, chez près de 700 participants de la cohorte B cube. L'analyse permettra ainsi d'identifier les expositions virales impliquées dans les altérations cérébrales précoces et la neuroinflammation.

Le WP5 est consacré à la gestion de ce projet.

Les premières étapes de ce projet se sont centrées sur la détection des infections virales passées grâce à la technologie Virscan et sur la réalisation des IRM cérébrales dans la cohorte B cube. En moyenne, 8,2 virus différents étaient détectés chez les participants 3C et 10,8 chez les participants B cube ; avec jusqu'à 134 virus détectés au moins une fois. Pour les herpès virus, les fréquences d'infections retrouvées avec la technologie Virscan étaient similaires à celles habituellement observées avec des techniques classiques (sérologies), à l'exception du virus varicelle-zona (VZV) pour lequel une fréquence moindre était trouvée.

Les analyses sur la cohorte 3C ont porté sur plus de 1000 participants dont 176 ont développé une MA au cours du suivi ; près de la moitié avait aussi une imagerie cérébrale.

Les analyses étudiant spécifiquement les virus herpétiques confirment qu'une infection par l'HSV-1 tend à être associée à un risque plus élevé de MA chez les personnes ayant une prédisposition génétique particulière (porteuses du gène APOE4). Ces résultats montrent aussi qu'une infection par le VZV est associée à une augmentation du risque de développer une MA. De plus, un autre virus herpétique, le cytomégalovirus (CMV) semble aussi favoriser la survenue des atteintes vasculaires cérébrales visibles à l'imagerie cérébrale, des lésions favorisant le déclin cognitif et très souvent associées à la MA chez les personnes âgées. Cette association entre le CMV et les lésions vasculaires cérébrales est notamment observée chez les participants présentant aussi des signes de neuroinflammation.

En élargissant les analyses à un grand nombre de virus, sans poser d'hypothèse de départ sur un type de virus particulier, nous avons identifié trois virus ressortant de manière répétée comme associés au risque de MA : le VZV déjà identifié précédemment, mais aussi le Parainfluenza 3, responsable d'infections respiratoires, et le Norovirus, connu pour provoquer des gastro-entérites. Ces deux derniers virus n'avaient jusqu'à présent jamais été étudiés dans le contexte de la MA. Toutefois, des travaux antérieurs montrent qu'ils ont la capacité d'atteindre le cerveau ou de provoquer une réponse immunitaire excessive susceptible de favoriser une inflammation du système nerveux.

Les analyses des IRM cérébrales sur l'ensemble des virus suggèrent également que certaines infections, notamment à HHV-6B (un virus de la famille des Herpès virus) et, dans une moindre mesure au Parainfluenza 3, pourraient être associées à une diminution plus importante du volume de l'hippocampe, une région du cerveau essentielle à la mémoire et particulièrement touchée dans la MA. Ces résultats restent à confirmer, car ils reposent sur un nombre plus limité de participants.

Enfin, les analyses portant sur les liens entre les virus et la neuroinflammation à l'imagerie cérébrale sont encore en cours, avec des résultats encourageants sur cette nouvelle technique d'imagerie cérébrale.

À notre connaissance, ce projet est le premier à évaluer l'implication de très nombreuses infections virales dans le déclin cognitif et la MA ainsi que sur des marqueurs précoces de MA à l'imagerie cérébrale, en utilisant des données prospectives sur une très longue période.

La longue période de suivi dans nos cohortes et l'analyse de données d'imagerie cérébrale permet d'identifier les infections virales bien avant les signes cliniques de MA. Le but est d'explorer le lien entre les infections virales et les stades précoces de MA, lorsque les lésions peuvent être réversibles ou au moins stabilisées grâce à une prévention précoce.

Les résultats obtenus sur les virus herpétiques, notamment HSV-1 et VZV, corroborent les données déjà existantes et soulignent l'intérêt de développer des stratégies vaccinales, reposant sur le renforcement des campagnes de vaccination anti-VZV et sur la promotion du développement d'un vaccin anti-HSV-1. Il n'existe pas en effet à ce jour de vaccin anti-HSV-1, même si des travaux de recherche sur ce sujet sont en cours. Au-delà des lésions cérébrales de la MA (les lésions dites neurodégénératives), nos résultats montrent aussi l'implication du CMV sur des lésions vasculaires du cerveau. Ces deux types de lésions étant le plus souvent associées et contribuant toutes deux au déclin cognitif, des stratégies de prévention visant les virus pourraient ainsi permettre d'agir sur les différents mécanismes contribuant aux troubles cognitifs. Mais surtout, l'identification de nouveaux virus potentiellement impliqués dans la MA est particulièrement intéressante. Ces résultats nécessiteront bien sûr d'être répliqués et confirmés. Mais ils renforcent l'idée que l'effet des virus – et probablement d'autres agents infectieux – est plus global dans la MA. Et surtout, ils ouvrent des perspectives sur des pistes d'action potentielles sur les différents virus impliqués. Mais fort heureusement, toutes les personnes infectées par ces différents virus ne vont pas développer une MA. Certains facteurs individuels semblent favoriser les effets délétères des virus ; c'est le cas notamment pour certains facteurs génétiques, mais la suite de nos travaux explorera aussi d'autres facteurs, notamment des facteurs liés à l'immunité. Dans le futur on peut imaginer qu'il sera possible de détecter les personnes les plus à risque – celles porteuses d'infection qui ont aussi des facteurs de susceptibilité – et de leur proposer une prise en charge spécifique, basée soit sur des vaccins, soit sur des traitements anti-viraux spécifiques ou des traitements modulant l'immunité, permettant de lutter contre les conséquences des virus.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie dévastatrice et il est urgent de mieux comprendre ses déterminants et d'identifier de nouvelles voies de prévention. Les agents infectieux, dont les virus, peuvent favoriser le développement des principales lésions de la MA, notamment la promotion de la neuroinflammation, des dépôts amyloïde et de la protéine Tau hyperphosphorylée. Plusieurs virus ont déjà été impliqués dans la physiopathologie de la MA, parmi lesquels les virus de l'herpès sont les meilleurs candidats. Cependant, les mécanismes par lesquels les infections virales augmentent la MA sont encore mal compris. Au-delà, seuls quelques virus ont été étudiés. Une approche globale, non focalisée sur un virus spécifique, pourrait permettre d'identifier d'autres virus, ouvrant ainsi de nouvelles voies de prévention.
Notre hypothèse est que, lors de l'affaiblissement du système immunitaire avec l'âge, les virus pourraient migrer vers le système nerveux central et déclencher ou favoriser le développement des lésions de la MA. Notre projet vise à étudier l'hypothèse virale dans la MA : 1/ en ciblant des virus herpétiques spécifiques précédemment suspectés (HSV1 et HHV6) ; 2/ et en étudiant l'ensemble des virus qu'un individu peut avoir rencontrés au cours de sa vie.
Ce projet développe une approche agnostique en étudiant de nombreux virus potentiels et leurs interactions, grâce à la technologie innovante Virscan qui permet de détecter l'exposition à plus de 200 espèces virales avec 1000 souches différentes. Ce projet s'appuiera sur de vastes cohortes en population : la cohorte 3C-Bordeaux, avec le suivi d'une population âgée (n=1300, 65 ans et plus) pendant 14 ans, avec des évaluations cliniques répétées ; et la cohorte Biobank and Brain Health in Bordeaux (B3), avec une IRM cérébrale multiséquence chez 500 adultes âgés de 55 à 70 ans, incluant une technologie innovante d'imagerie cérébrale pour la neuroinflammation.
La longue période de suivi dans 3C permettra d'identifier les infections virales bien avant les signes cliniques. La population plus jeune dans B3 permettra d'explorer le lien entre les infections virales et les stades neuropathologiques précoces, bien avant l'apparition des signes cliniques, lorsque les lésions sont encore réversibles par un traitement précoce. En outre, grâce à la richesse des données disponibles dans ces cohortes, nous explorerons les facteurs individuels de susceptibilité aux infections qui pourraient expliquer pourquoi seules certaines personnes infectées développeront une MA.
Ce projet est organisé en 5 parties (Work Packages). Le WP1 vise à évaluer les expositions virales passées des participants des cohortes 3C et B3. Les WP 2 et 3 visent à évaluer les associations entre ces expositions virales tout au long de la vie et les marqueurs neuropsychologiques et cliniques de la MA (dans le WP2) et les marqueurs d'imagerie cérébrale (dans le WP3), dans la cohorte 3C. Dans le WP4, nous réaliserons une IRM cérébrale multimodale, avec de l'imagerie de diffusion incluant une imagerie en transfert de magnétisation quantitatif pour la neuroinflammation, chez les participants de la cohorte B3 ; cela permettra d'identifier de nouvelles expositions virales impliquées dans les altérations cérébrales précoces et la neuroinflammation. Le WP5 sera consacré à la gestion de ce projet.
À notre connaissance, ce projet sera le premier à évaluer l'implication de nombreuses infections virales dans les signes cliniques et l'imagerie de la MA en utilisant des données prospectives sur une très longue période. Il permettra d'établir si, quand et quels virus sont impliqués dans le risque de MA, et quelles personnes sont à risque. Ainsi, en décryptant les mécanismes infectieux de la MA, le projet VirAlz pourrait permettre d'ouvrir de nouvelles voies de prévention du déclin cognitif et de la démence, en ciblant les personnes à risque et en luttant contre les agents viraux et/ou leurs conséquences.