Infections virales et maladie d'Alzheimer – VirAlz

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie dévastatrice et il est urgent de mieux comprendre ses déterminants et d'identifier de nouvelles voies de prévention. Les agents infectieux, dont les virus, peuvent favoriser le développement des principales lésions de la MA, notamment la promotion de la neuroinflammation, des dépôts amyloïde et de la protéine Tau hyperphosphorylée. Plusieurs virus ont déjà été impliqués dans la physiopathologie de la MA, parmi lesquels les virus de l'herpès sont les meilleurs candidats. Cependant, les mécanismes par lesquels les infections virales augmentent la MA sont encore mal compris. Au-delà, seuls quelques virus ont été étudiés. Une approche globale, non focalisée sur un virus spécifique, pourrait permettre d'identifier d'autres virus, ouvrant ainsi de nouvelles voies de prévention.
Notre hypothèse est que, lors de l'affaiblissement du système immunitaire avec l'âge, les virus pourraient migrer vers le système nerveux central et déclencher ou favoriser le développement des lésions de la MA. Notre projet vise à étudier l'hypothèse virale dans la MA : 1/ en ciblant des virus herpétiques spécifiques précédemment suspectés (HSV1 et HHV6) ; 2/ et en étudiant l'ensemble des virus qu'un individu peut avoir rencontrés au cours de sa vie.
Ce projet développe une approche agnostique en étudiant de nombreux virus potentiels et leurs interactions, grâce à la technologie innovante Virscan qui permet de détecter l'exposition à plus de 200 espèces virales avec 1000 souches différentes. Ce projet s'appuiera sur de vastes cohortes en population : la cohorte 3C-Bordeaux, avec le suivi d'une population âgée (n=1300, 65 ans et plus) pendant 14 ans, avec des évaluations cliniques répétées ; et la cohorte Biobank and Brain Health in Bordeaux (B3), avec une IRM cérébrale multiséquence chez 500 adultes âgés de 55 à 70 ans, incluant une technologie innovante d'imagerie cérébrale pour la neuroinflammation.
La longue période de suivi dans 3C permettra d'identifier les infections virales bien avant les signes cliniques. La population plus jeune dans B3 permettra d'explorer le lien entre les infections virales et les stades neuropathologiques précoces, bien avant l'apparition des signes cliniques, lorsque les lésions sont encore réversibles par un traitement précoce. En outre, grâce à la richesse des données disponibles dans ces cohortes, nous explorerons les facteurs individuels de susceptibilité aux infections qui pourraient expliquer pourquoi seules certaines personnes infectées développeront une MA.
Ce projet est organisé en 5 parties (Work Packages). Le WP1 vise à évaluer les expositions virales passées des participants des cohortes 3C et B3. Les WP 2 et 3 visent à évaluer les associations entre ces expositions virales tout au long de la vie et les marqueurs neuropsychologiques et cliniques de la MA (dans le WP2) et les marqueurs d'imagerie cérébrale (dans le WP3), dans la cohorte 3C. Dans le WP4, nous réaliserons une IRM cérébrale multimodale, avec de l'imagerie de diffusion incluant une imagerie en transfert de magnétisation quantitatif pour la neuroinflammation, chez les participants de la cohorte B3 ; cela permettra d'identifier de nouvelles expositions virales impliquées dans les altérations cérébrales précoces et la neuroinflammation. Le WP5 sera consacré à la gestion de ce projet.
À notre connaissance, ce projet sera le premier à évaluer l'implication de nombreuses infections virales dans les signes cliniques et l'imagerie de la MA en utilisant des données prospectives sur une très longue période. Il permettra d'établir si, quand et quels virus sont impliqués dans le risque de MA, et quelles personnes sont à risque. Ainsi, en décryptant les mécanismes infectieux de la MA, le projet VirAlz pourrait permettre d'ouvrir de nouvelles voies de prévention du déclin cognitif et de la démence, en ciblant les personnes à risque et en luttant contre les agents viraux et/ou leurs conséquences.