CE17 - Recherche translationnelle en santé

Glomérulopathies extramembraneuses PLA2R-négatives: antigènes, modèles et patients – SeroNegMN

Résumé de soumission

Bien que la glomérulopathie extra-membraneuse (GEM) soit une maladie rare (incidence, 1/100,000), elle est la cause la plus fréquente de syndrome néphrotique chez les adultes. Depuis 2009, la découverte de l’antigène podocytaire phospholipase A2 récepteur-1 (PLA2R) a transformé la prise en charge des patients grâce à la mesure des anticorps. Cependant, chez au moins 20% des patients, la nature de l’antigène est inconnue. En 2019, nous avons identifié les exostosines 1 et 2 (EXT1/2) et le neural EGF-like-1 (NELL-1) antigène, et en 2020 la Sémaphorine 3B (Sema3B) principalement chez les enfants. Notre projet est construit sur ces avancées, et nos objectifs principaux sont: 1) la caractérisation des mécanismes des GEMs associées à EXT1/2, NELL-1 et Sema3B, 2) l’identification des autres antigènes des GEMs PLA2R négatives de l’enfance à l’adulte, 3) le dosage des anticorps circulants visant à améliorer le diagnostic, la surveillance et la prise en charge des patients.
Le projet sera conduit par 2 partenaires. Le partenaire 1 (Pierre Ronco) a décrit 5 antigènes des GEMs incluant le premier antigène podocytaire, transférant les données à la clinique. Le partenaire 2 (Emmanuelle Plaisier) a une expertise considérable dans les maladies rares. Les partenaires européens et américains (Mayo Clinic) assureront un large recrutement de patients estimé à 2270 GEMs primitives (environ 700 PLA2R négatives), 530 lupus classe V, et 105 enfants.

Ce projet s'organise en 4 Workpackages auxquels les 2 partenaires contribueront expérimentalement (P1) et cliniquement (P2) en utilisant des techniques de pointe comme la spectrométrie de masse (SM) sur tissu et l'imagerie de cytométrie de masse (ICM).

WP1: Caractérisation fine des GEMs associées à EXT1/2 et des mécanismes physiopathologiques.
Ces études détermineront si EXT1/2 est un antigène ou un biomarqueur, et quelle est la prévalence du marquage EXT1/2 dans les GEM lupiques. Elles incluront:
• la cartographie de EXT1/2 dans les podocytes et des dépôts immuns par microscopie confocale de haute résolution et ICM;
• la caractérisation de la réactivité des IgG éluées des glomérules microdisséqués par laser et celle des protéines EXT1/2 déposées par analyse en gel et SM;
• des études in vitro sur les podocytes urinaires isolés des patients;
• le développement d'un modèle expérimental chez le rongeur;
• des études immunohistochimiques des néphropathies lupiques et de leurs corrélations cliniques.

WP2: Caractérisation fine des GEMs associées à NELL-1 et des mécanismes physiopathologiques.
Ces études incluront:
• la cartographie de NELL-1 dans les podocytes et des dépôts immuns par microscopie confocale de haute résolution et ICM;
• le séquençage de NELL-1 dans la tumeur dans les GEMs associées à un cancer, à la recherche de mutations modifiant l'antigénicité,
• une étude de prévalence sur les formes associées au cancer.

WP3: Identification de nouveaux antigènes.
Ces études analyseront le rôle de Sema3B et chercheront à identifier d'autres antigènes.
• Les étapes seront les mêmes que pour les antigènes EXT1/EXT2 et NELL-1: cartographie dans les podocytes, études in vitro, prévalence de Sema3B.
• De nouveaux antigènes des GEMs "primaires" et lupiques seront identifiés par microdissection laser des glomérules suivie par SM, imagerie et études immunopathologiques.

WP4: Développement de tests pour les anticorps circulants
• Nous développerons des méthodes sensibles, spécifiques et quantitatives incluant dot blots et ELISA
• Ces tests seront ensuite développés à grand échelle par la compagnie EUROIMMUN.

L'impact scientifique, médical, sociétal et économique de ce projet est important en terme 1) de nouvelles approches pour l'investigation des maladies auto-immunes spécifiques d'organe, 2) d'amélioration du diagnostic et de la surveillance, y compris chez les enfants, 3) d'interactions avec le public et les Associations de patients, et 4) de valorisation

Coordination du projet

Pierre RONCO (Maladies Rénales Fréquentes et Rares : des Mécanismes Moléculaires à la Médecine Personnalisée)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

UMR_S1155 Maladies Rénales Fréquentes et Rares : des Mécanismes Moléculaires à la Médecine Personnalisée
AP-HP Assistance Publique-Höpitaux de Paris, Day hospital/CRMR, Tenon hospital
Charles University, Department of Nephrology, Prague,
Medical University Vienna, Department of Medicine III, Division of Nephrology and Dialysis
Mayo Clinic / Department of Laboratory Medicine and Pathology
Medical University Vienna, University Department of Paediatrics and Adolescent Medicine, Division of Paediatric Nephrology and Gastroenterology
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS / Renal Diseases Research Unit, Genetics and Rare Diseases Research Division
Cliniques universitaires Saint-Luc / Département de Néphrologie
Radboud Institute for Health Sciences, Department of Nephrology, Radboud

Aide de l'ANR 439 995 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2020 - 36 Mois

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