Impact d’une infection par le virus Zika (ZIKV) sur les neurones et le dialogue neurone/microglie en lien avec le développement de troubles cognitifs. – NeuroZIKA

Le virus Zika (ZIKV), un flavivirus neurotrope transmis par les moustiques, a été classé en 2018 par l'Organisation Mondiale de la Santé parmi les sept agents pathogènes les plus alarmants. ZIKV est désormais endémique dans plus de 80 pays à travers le monde, dont la France. Jusqu'à récemment, la microcéphalie chez les nouveau-nés était la neuropathologie induite par ZIKV la plus fréquemment décrite. Cependant, il a été montré chez l'homme et la souris, que l’infection néonatale ou adulte par ZIKV peut induire le développement à plus long terme de neuropathologies associées à des troubles cognitifs. Aussi, il a récemment été démontré que ZIKV infecte et se réplique dans les neurones du cortex humain adulte et que, inoculé par voie intracrânienne (IC) chez la souris adulte, ZIKV montre un tropisme pour les neurones matures. Par ailleurs, dans le cerveau de souris adultes infectées par ZIKV et présentant des troubles de la mémoire, la microglie est activée bien que le virus ne soit pas détecté dans la microglie, questionnant la nature et l'origine des mécanismes responsables de son activation par ZIKV.
Actuellement, la réponse des neurones matures à l'infection par ZIKV reste indéterminée. Ce projet vise à combler cette lacune en se concentrant sur la façon dont les neurones matures réagissent à l'infection et contribuent à l'activation de la microglie et au développement d’une pathologie Tau (une caractéristique de maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer), ainsi que le suggèrent nos résultats préliminaires. Un intérêt particulier sera porté au rôle de la réponse interféron bêta (IFNB) dans les neurones et à ses conséquences sur le développement de déficits cognitifs. En effet, si une activation transitoire de la réponse IFNB est indispensable pour stopper la réplication et la dissémination virale, sa persistance peut favoriser l'inflammation cérébrale et des altérations cellulaires pouvant conduire à des neuropathologies.
Sur la base de données préliminaires obtenues par une collaboration active entre les trois partenaires, nous proposons de: 1) analyser la régulation de l'expression du gène IFNB dans les neurones matures; 2) déterminer le rôle de la réponse IFNB neuronale persistante sur l'activation de la microglie et 3) caractériser l'impact d'une réponse IFNB persistante sur le développement de déficits cognitifs, en relation avec l'activation de la microglie et de la pathologie Tau. Nous utiliserons des lignées de souris du Collaborative Cross, une population que nous avons décrite comme ayant une grande diversité génétique se traduisant par des sensibilités différentes à l’infection par ZIKV. Nous combinerons des expériences d’infection in vitro sur des cultures primaires de neurones et de microglie, et des études in vivo après inoculation IC de ZIKV dans des souris adultes. Notre approche expérimentale combinera des caractérisations biochimiques, l’analyse par immunofluorescence couplée à la microscopie confocale sur cellules et tissus, des analyses transcriptomiques par RNA sequencing et RT-qPCR, une association génétique dans une cohorte ségrégative et l’évaluation des performances cognitives chez la souris.
Notre projet permettra de dévoiler des mécanismes conduisant à une pathologie neuronale et des troubles cognitifs induits par ZIKV. Plus largement, ce projet abordera les liens entre neuroinflammation, troubles cognitifs et neurodégénérescence.
De nombreux virus peuvent provoquer des neuropathologies immédiates ou retardées, y compris des virus humains responsables de pandémies telles que la grippe A H1N1 et les virus émergents SARS-CoV-2 (Covid-19). Comprendre les conséquences d’infections virales sur les neurones est une question scientifique d'actualité essentielle à explorer.