« Utilisez les pleurs pour apaiser le feu » : Définir le rôle du cycle circadien dans la régulation de l’expression et des fonctions de NLRP3 – ICARUS

La plupart des organismes vivants sont capables de s’adapter à des changements cycliques de notre environnement, via notamment leur horloge biologique. Ce mécanisme contrôle en effet la plupart des processus et fonctions biologiques de notre organisme. La perturbation de ces rythmes circadiens, un aspect bien défini de notre société, favorise l’émergence de nombreuses pathologies. De récentes études soulignent le rôle majeur de l'horloge circadienne dans l'activation de l'inflammasome NLRP3. Les mutations du gène NLRP3 provoquent un ensemble rare de maladies inflammatoires appelées syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS). Fait intéressant, les patients atteints de CAPS présentent un schéma circadien de certains symptômes. Nos résultats montrent que certains acteurs de l’horloge circadienne interagissent avec NLRP3 et ces interactions sont perdues avec les mutants CAPS de NLRP3. Notre objectif principal est d'améliorer nos connaissances sur la régulation des voies de signalisation régies par l'horloge circadienne et d'étudier les conséquences d’une perturbation de cette horloge sur les maladies inflammatoires, en particulier sur le développement de CAPS. Nous proposons d'étudier sous un nouvel angle la régulation entre l'horloge circadienne et la réponse immunitaire en examinant les processus post-traductionnels, en particulier les interactions protéiques entre les protéines de l’horloge et les composants de l’inflammasome NLRP3. Notre projet ICARUS utilisera des approches biochimiques innovantes pour aborder la nature complexe de la régulation de NLRP3 par l'horloge circadienne à l'échelle moléculaire mais aussi de la souris jusqu'aux patients. Ce projet s’organise autour de trois hypothèses (i) l'horloge circadienne agirait comme un interrupteur moléculaire pour les fonctions NLRP3 (ii) l'identification d'une possible dérégulation circadienne des fonctions NLRP3 dans les maladies CAPS et (iii) NLRP3 serait un modulateur de l'horloge circadienne. ICARUS propose de combler d'importantes lacunes dans les connaissances concernant le lien entre l'horloge moléculaire et la réponse immunitaire innée grâce à la caractérisation détaillée de l'interaction entre NLRP3 et des protéines d'horloge circadienne et l'action réciproque de NLRP3 sur la régulation de l'horloge centrale. Une meilleure compréhension des mécanismes permettant l'assemblage de l’inflammasome NLRP3 apportera également de nouvelles informations sur les voies de signalisation dérégulées dans les CAPS avec pour objectif de découvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques ou de prévention en tenant compte de cette notion de « temps ».