Lipocalin-2 et Dysfonctionnement Mitochondrial: role dans la Maladie Rénale Chronique – LiMiT-CKD

La maladie rénale chronique (MRC) est une préoccupation majeure de santé publique qui touche entre 10% et 15% de la population mondiale et ce nombre devrait augmenter. La MRC se caractérise par une diminution progressive de la fonction rénale pouvant survenir en réponse à un large éventail d'insultes rénales (diabète, hypertension, ischémie ou maladies immunitaires). Une fois qu'un nombre critique de néphrons a été perdu, une progression irréversible de la MRC entraîne une insuffisance rénale terminale (IRT). À ce jour, les options thérapeutiques pour prévenir la progression de la MRC sont limitées. La compréhension des bases moléculaires de la MRC et un défi clé pour le développement de stratégies préventives et thérapeutiques. En combinant des modèles expérimentaux de MRC avec des approches génétiques et moléculaires, nos études précédentes ont identifié la lipocaline-2 (Lcn2) comme un médiateur clé de l'apparition de la MRC. Cependant, les mécanismes par lesquels Lcn2 entraîne la détérioration du parenchyme rénal sont inconnus. Nous avons récemment découvert que l'expression de Lcn2 peut réguler la dynamique et la fonction mitochondriales. Cela est particulièrement intéressant car la dysfonction mitochondriale a récemment été reconnue comme un facteur contribuant à la pathologie rénale. Notre proposition vise à caractériser les mécanismes moléculaires par lesquels Lcn2 régule la physiologie mitochondriale. En utilisant une combinaison de modèles de souris transgéniques et d'interventions chirurgicales existantes, nous testerons si la dysfonction mitochondriale induite par l'expression de Lcn2 participe au développement de lésions rénales qui favorisent la progression de la MRC. Enfin, nous proposons de développer une approche thérapeutique utilisant des Oligonucléotides Antisens afin d'abolir l'expression du Lcn2 rénal et de stopper l'apparition et la progression de l'IRC. Nous attendons de ce projet qu'il débouche sur la découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques susceptibles d'améliorer les soins aux patients atteints d'IRC.