mécanisme moléculaire d'un nouveau syndrome cardiaque associé à une délétion d'un enhancer – LEARN

Nous avons combiné le séquençage de génome entier, à l'épigénétique pour l'annotation des régions non codantes, généré un modèle de souris, étudier la conformation de la chromatine et appliquer du RNA-seq sur des cardiomyocytes humains-iPSC pour caractériser ce nouveau syndrome cardiaque

Par WGS, nous avons découvert une délétion de 15kb dans un désert génétique en 4q25, ségrégeant chez tous les parents affectés de la famille#1. Les 6 autres familles présentent des délétions chevauchantes. Le modèle de souris récapitule le phénotype cardiaque et montre une dysrégulation de l'expression de Pitx2 dans des compartiments spécifiques du cœur. Sur la base de modèles CM-iPS humains, les données épigénétiques mettent en évidence parmi la délétion de 15kb une région ouverte unique contenant un site de liaison CTCF, crucial pour délimiter les frontières des TAD. Le Hi-C révèle la fusion de 2 TADs et met en évidence de nouvelles interactions entre PITX2 et des éléments régulateurs spécifiques de l'oreillette.

Nous avons décrit un nouveau mécanisme moléculaire impliquant un élément régulateur non codant non encore identifié de PITX2 et responsable d'un nouveau syndrome cardiaque complexe, électrique et développemental.
Les sets de données générés pour ce projet et le mécanisme moléculaire découvert dans ce projet sont également pertinents pour un plus large spectre de pathologies (cardiaques).

1. Multimodality imaging and transciptomics to phenotype mitral valve dystrophy in a unique ki filamin-a rat model
Delwarde C, Toquet C, Aumond P, Kayvanjoo AH, Foucal A, Le Vely B, Baudic M, Lauzier B, Blandin S, Véziers J, Paul-Gilloteaux P, Lecointe S, Baron E, Massaiu I, Poggio P, Rémy S, Anegon I, Le Marec H, Monassier L, Schott JJ, Mass E, Barc J, Le Tourneau T, Merot J, Capoulade R
Cardiovasc Res. 2022, Accepted

2. Genome-wide association analyses identify new Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility.
Barc J, Tadros R, Glinge C, Chiang DY, Jouni M, Simonet F, Jurgens SJ, Baudic M, Nicastro M, Potet F, Offerhaus JA, Walsh R, Choi SH, Verkerk AO, Mizusawa Y, Anys S, Minois D, Arnaud M, Duchateau J, Wijeyeratne YD, Muir A, Papadakis M, Castelletti S, Torchio M, Ortuño CG, Lacunza J, Giachino DF, Cerrato N, Martins RP, Campuzano O, Van Dooren S, Thollet A, Kyndt F, Mazzanti A, Clémenty N, Bisson A, Corveleyn A, Stallmeyer B, Dittmann S, Saenen J, Noël A, Honarbakhsh S, Rudic B, Marzak H, Rowe MK, Federspiel C, Le Page S, Placide L, Milhem A, Barajas-Martinez H, Beckmann BM, Krapels IP, Steinfurt J, Winkel BG, Jabbari R, Shoemaker MB, Boukens BJ, Škoric-Milosavljevic D, Bikker H, Manevy F, Lichtner P, Ribasés M, Meitinger T, Müller-Nurasyid M; KORA-Study Group, Veldink JH, van den Berg LH, Van Damme P, Cusi D, Lanzani C, Rigade S, Charpentier E, Baron E, Bonnaud S, Lecointe S, Donnart A, Le Marec H, Chatel S, Karakachoff M, Bézieau S, London B, Tfelt-Hansen J, Roden D, Odening KE, Cerrone M, Chinitz LA, Volders PG, van de Berg MP, Laurent G, Faivre L, Antzelevitch C, Kääb S, Arnaout AA, Dupuis JM, Pasquie JL, Billon O, Roberts JD, Jesel L, Borggrefe M, Lambiase PD, Mansourati J, Loeys B, Leenhardt A, Guicheney P, Maury P, Schulze-Bahr E, Robyns T, Breckpot J, Babuty D, Priori SG, Napolitano C; Nantes Referral Center for inherited cardiac arrhythmia, de Asmundis C, Brugada P, Brugada R, Arbelo E, Brugada J, Mabo P, Behar N, Giustetto C, Molina MS, Gimeno JR, Hasdemir C, Schwartz PJ, Crotti L, McKeown PP, Sharma S, Behr ER, Haissaguerre M, Sacher F, Rooryck C, Tan HL, Remme CA, Postema PG, Delmar M, Ellinor PT, Lubitz SA, Gourraud JB, Tanck MW, George AL Jr, MacRae CA, Burridge PW, Dina C, Probst V, Wilde AA, Schott JJ, Redon R, Bezzina CR.
Nat Genet. 2022 Mar;54(3):232-239. doi: 10.1038/s41588-021-01007-6.

3. Sex matters? Sex matters!
Barc J, Erdmann J.
Cardiovasc Res. 2022 Jan 7;118(1):e1-e3. doi: 10.1093/cvr/cvab356.

4. From polygenic risk scores to integrative epigenomics: the dawn of a new era for cardiovascular precision medicine.
Barc J, Kovacic JC.Cardiovasc Res. 2021 May 25;117(6):e73-e75. doi: 10.1093/cvr/cvab146.

Nous avons identifié 6 familles présentant un nouveau syndrome associant troubles électriques et anomalies du développement cardiaques. Les membres atteints des 6 familles présentent de larges délétions chevauchantes situées dans un désert génique (4q25), suggérant une fonction régulatrice clé de cette région. Notre étude LEARN propose une recherche translationnelle combinant des approches omics et une caractérisation fonctionnelle du phénotype afin d’appréhender le mécanisme moléculaire menant à ce nouveau syndrome. A partir de cardiomyocytes humains dérivés d’iPSC délétés pour la région régulatrice, nous caractériserons le rôle de cette région et les facteurs de transcription associés, ses gènes cibles, les conséquences transcriptomiques, protéomiques, électrophysiologiques et morphologiques. LEARN répond au défi actuel d’être en capacité de traduire les conséquences de variants situés dans des régions non-codantes en mécanismes moléculaires et de proposer une médecine personnalisée. Enfin LEARN s'inscrit parfaitement dans les objectifs du programme d’investissements d’avenir (PIA): maladies rares: résoudre les impasses diagnostiques.