Adaptation et perturbation de la communication astrocyte-neurone dans le développement du syndrome métabolique – AstrObesity

Le cerveau contrôle l'équilibre énergétique en adaptant l'alimentation et la dépense énergétique à la disponibilité des nutriments. La perturbation de cette régulation conduit à l'obésité et aux pathologies métaboliques associées. Dans le cerveau, l'hypothalamus est considéré comme un acteur fondamental dans la régulation du poids corporel. Parmi les structures neuronales dit de « second ordre » le noyaux paraventriculaire (PVN) est un opérateur crucial de la régulation et la coordination, via le système nerveux autonome et neuroendocrine, de l’homéostasie énergétique.
Des populations de neurones moléculairement distinctes du PVN sont essentielles au contrôle de l'alimentation, de la dépense énergétique et de la réponse neuro-hormonale. Bien que le rôle des astrocytes, le principal type de cellules gliales du cerveau, ait été bien étudié dans les troubles neurodégénératifs, leur implication dans le contrôle central de l'équilibre énergétique n'a été mise en évidence que récemment. Les neurones hypothalamiques sont connus pour contrôler l'équilibre énergétique, mais leur activité et la fourniture adéquate de substrats énergétiques dépendent étroitement des astrocytes. Les astrocytes forment des réseaux étendus et occupent une position stratégique dans les circuits cérébraux, à l'interface entre les vaisseaux sanguins et les neurones. Il a été démontré que l'obésité ainsi qu’une alimentation trop riche déclenchent une réaction de type inflammatoire dans les astrocytes hypothalamiques associé à une dysrégulation du couplage neurométabolique. Par conséquent, une altération de la plasticité, du métabolisme et/ou de la libération des transmetteurs au sein du réseau astrocytaire induite par la l’obésité/surcharge calorique pourrait être à l'origine d'un défaut central primaire qui conduira in fine à une altération du contrôle central de l'homéostasie énergétique. Cependant, jusqu'à récemment, le rôle causal direct des astrocytes hypothalamiques dans le développement et le maintien des maladies métaboliques a été largement négligé.
Le consortium réuni ici a l'ambition d'étendre la compréhension de la cause centrale du syndrome métabolique, au-delà de l'approche neuro-centriste, en démontrant que le remodelage fonctionnel des astrocytes hypothalamiques en réponse à la surcharge en nutriments représente une étape clé dans le développement de l'obésité et des troubles associés.
Hypothèse de recherche. Le projet "AstrObesité" s'appuie sur les résultats existants et les données préliminaires acquises et publiées en collaboration entre les partenaires 1, 2 et 3. Nos données recueillies in vivo montrent que la manipulation chémogénétique et pharmacologique des astrocytes du PVN exerce un contrôle différentiel sur les paramètres métaboliques chez les animaux maigres et obèses. L'étape suivante consiste à comprendre les mécanismes cellulaires et sous-cellulaires qui lient les astrocytes aux réponses métaboliques. L'hypothèse directrice d'AstrObesity est que la surcharge en nutriments et l'obésité conduisent à un changement des propriétés structurelles et fonctionnelles des astrocytes qui sous-tendent la communication entre les astrocytes et les neurones, entraînant ainsi une altération du contrôle central de l'apport alimentaire, de la dépense énergétique et du métabolisme du glucose.
Objectifs. Sur la base de données préliminaires suggérant que la surcharge en nutriments favorise des changements dysfonctionnels dans le fonctionnement des astrocytes et la communication entre les astrocytes et les neurones au sein du PVN, l'objectif principal d'AstrObesity est de comprendre si et comment la communication inadaptée entre les astrocytes et les neurones est un processus clé dans l'étiologie du syndrome métabolique et d'identifier des processus et des cibles moléculaires sur lesquels établir une stratégie thérapeutique contre l'obésité et les troubles associés.