Role du biostatus en acides gras polyinsaturés dans les troubles de contrôle exécutif – FrontoFat

Les progrès très limités quant à la compréhension de l’étiologie des pathologies psychiatriques et le développement de nouveaux traitements a récemment conduit à une reconsidération tant de la classification des troubles mentaux que de la stratégie de recherche en psychiatrie. Le projet RDoC - pour « Research Domain Criteria » - vise à s’affranchir des groupes diagnostiques classiques et de se focaliser sur l’association entre des dimensions symptomatiques spécifiques et des biomarqueurs mesurables afin de mieux prédire la survenue de ces symptômes et d’adapter les traitements. Dans ce cadre, FrontoFat a pour objectif de conduire une étude préclinique afin d’établir des liens de causalité entre les déficits de contrôle exécutif – un symptôme caractéristique et commun à de nombreuses pathologies psychiatriques – et un endophénotype bien décrit mais sous-estimé : une diminution du statut en Acide Gras Polyinsaturés (AGPI) de type n-3. Sur la base de résultats préliminaires solides, nous faisons l’hypothèse qu’une déficience développementale en AGPI n-3 peut conduire à des déficits de contrôle exécutif, du fait d’une perturbation de la transmission dépendante de la dopamine au sein du cortex préfrontal médian (mPFC). En effet, nous avons mis en évidence i) que des animaux déficients en AGPI n-3 présentent des déficits quant à leur capacité à exprimer des comportements dirigés vers un but de façon flexible, et ce ii) en parallèle d’une perturbation de la transmission dépendante de la dopamine au sein du mPFC. Par ailleurs, nous avons également établi que iii) l’inhibition chémogénétique de la transmission dopaminergique ou des neurones dopaminoceptifs du mPFC perturbe l’expression des comportements dirigés.
Les Partenaires 1 et 4 vont joindre leurs forces afin tout d’abord de caractériser en détail la nature même des déficits de fonctions exécutives chez des animaux déficients en AGPI n-3 grâce à des paradigmes comportementaux élaborés ayant une pertinence clinique. Ils s’appuieront ensuite sur des approches transgéniques et de chémogénétique afin d’identifier les liens de causalité entre le statut en AGPI, les perturbations d’activité des neurones dopaminoceptifs du mPFC et dopaminergiques, et les déficits comportementaux. Afin d’établir la signature transcriptionnelle de la déficience développementale en AGPI n-3 sur la transmission dépendante de la dopamine au sein du mPFC, le Partenaire 2 s’appuiera sur l’approche Ribotag qui permettra d’évaluer les conséquences de la déficience sur le translatome des neurones dopaminergiques et les sous-populations de neurones dopaminoceptifs du mPFC. Enfin, grâce à des approches synaptomiques de pointe accompagnées d’analyses de microscopie en super-résolution, le Partenaire 3 évaluera l’impact de la déficience développementale en AGPI n-3 sur l’intégrité structurale et moléculaire des synapses dopaminergiques du mPFC.
D’un point de vue fondamental, FrontoFat permettra d’établir des liens de causalité entre une altération du statut en AGPI n-3 dans des sous-populations neuronales spécifiques et des déficits moléculaires, cellulaires et comportementaux précis. Bien que les lipides soient des constituants majeurs des membranes cellulaires, leur rôle dans la physiologie neuronale et les fonctions cérébrales reste peu considéré. Pourtant, un nombre croissant d’étude met en évidence leur possible implication dans la pathophysiologie de plusieurs maladies neurologiques et psychiatriques. Il devient donc urgent de conduire des études précliniques approfondies pour mieux comprendre leur rôle dans l’étiologie de ces pathologies. Par ailleurs, en établissant les mécanismes par lesquels une diminution d’une espèce lipidique, comme décrit dans plusieurs pathologies, conduit à une dimension symptomatique précise, FrontoFat pourrait permettre l’identification de nouveaux biomarqueurs prédictifs de certains symptômes, un aspect crucial pour le développement d’une médecine personnalisée en psychiatrie.