MIR-21: EFFECTEUR DU CONTROL DE LA PHYSIOPATHOLOGIE HÉPATIQUE PAR LE MICROBIOTE INTESTINAL DANS L’OBESITE/DIABÈTE – miR-21-Diab

Les altérations du microbiote intestinal modifient la physiopathologie du foie surtout en termes de métabolisme des triglycérides, contribuant au développement pandémique de l’obésité et du diabète de type 2. L’identification des cibles hépatiques du microbiote intestinal constitue donc un enjeu sociétal et médical majeur. MiR-21 hépatique est un candidat prometteur puisqu’il corrèle fortement avec l’accumulation hépatique de triglycérides et le microbiote intestinal, comme montré par nos données publiées et nos nouvelles données ici présentées. Pour cela, nous faisons l’hypothèse que miR-21 hépatique, contrôlé par le microbiote obèse/diabétique, régule le métabolisme hépatique des triglycérides en ce qui concerne leur accumulation dans le foie et leur export vers les tissus périphériques. Nos objectifs sont : i) de démontrer le rôle causal de miR-21 dans les altérations du métabolisme hépatique des triglycérides et d’identifier les ARNm cibles de miR-21 ; ii) d’identifier les fonctions et les métabolites microbiens causant la dérégulation hépatique de miR-21 ; iii) d’identifier d’autres miRs hépatiques sous contrôle du microbiote obèse/diabétique et qui pourraient agir de concert ou en parallèle à miR-21 pour contrôler le métabolisme hépatique des triglycérides. La stratégie expérimentale que nous mettons en place dans ce projet, afin de réaliser ces objectifs, se base à la fois sur l’emploi de : i) modèles in vitro (hépatocytes primaires murins) ; ii) modèles in vivo (souris nourries avec un régime normal et riche en gras, plus un traitement avec des antibiotiques pour moduler le microbiote intestinal) ainsi que iii) biopsies hépatiques issues de patients obèses/diabétiques. Nous sommes convaincus que cette stratégie multi-tâches couplée aux expertises des membres de notre consortium nous permettra de réaliser notre projet.