Outils moléculaires pour l'étude d'une nucléobase glycosylé cruciale chez des parasites pathogènes – JADE

Récemment, l’application d’approches en chemical biology pour étudier les processus de la chromatine a permis de résoudre au niveau moléculaire des mécanismes chimiques complexes associés à la régulation de l’expression des gènes. Ce projet vise à concevoir de nouveaux outils chimiques permettant de mieux comprendre la fonction biologique d'une modification épigénétique inhabituelle de l'ADN. Il s'agit d'une nucléobase glycosylée, appelée Base J, trouvée exclusivement chez les protistes Euglenozoa et plus particulièrement chez les parasites pathogènes de la famille des Kinetoplastidae (tels que Trypanosoma et Leishmania) transmis par des insectes et responsables d’affections graves chez l’homme (Maladie du sommeil, maladie de Chagas, leishmanioses). Notre arsenal thérapeutique est limité pour ces pathologies et présente une toxicité et de nombreux effets secondaires. Cette modification épigénétique joue un rôle crucial dans l’adaptation et la survie du parasite chez ses différents hôtes. Sa voie de biosynthèse est connue depuis peu et elle constitue une cible thérapeutique prometteuse pour le développement de nouveaux médicaments contre ces maladies négligées et (ré)émergentes. A ce jour, cette voie de biosynthèse a principalement été abordée par des approches biologiques conventionnelles et aucune molécule inhibitrice spécifique n’a été développée. Dans ce projet, nous développerons des procédures de synthèse efficaces en vue d'obtenir de nouvelles sondes chimiques pour caractériser cette cible thérapeutique potentielle inédite. Nos objectifs sont le développement 1) d’analogues nucléosidiques inhibiteurs des enzymes impliquées dans la voie de biosynthèse de cette nucléobase J cruciale pour la survie de Leishmania ; 2) d’une approche par photomarquage d'affinité à l'aide de sondes oligonucléotidiques photoactivables pour identifier les protéines parasitaires interagissant spécifiquement avec la base J ; 3) d’outils chimiques et biochimiques permettant l’étude de la localisation, la distribution et la quantification de la base J dans un contexte cellulaire . A terme, cette étude permettra d’accéder à de nouvelles pistes pour le traitement de ces maladies négligées.