Exposition précoces aux perturbateurs endocriniens et neurodéveloppement de l'enfant : le rôle de l'axe hypothalamo-hypophysaire – EDeN

Ce projet s’appuie sur les données de la cohorte mère-enfant SEPAGES pour laquelle 484 femmes enceintes ont été recrutées dans la région Grenobloise entre 2014 et 2017. L’exposition à 12 phénols et 14 phthalates est évaluée par le dosage de leurs métabolites dans les urines de la mère (1er et 3ème trimestre de grossesse) et de l’enfant (6 semaines et 1 an). Ce protocole basé sur le recueil d’échantillons d’urine réppétés (42 échantillons par participants pendant la grossesse et 14 pendant la 1ere année de vie) pour estimer les expositions, permet de limiter l’erreur de mesure et donc le biais dans les effets estimées par rapport aux études précédentes disposant en général d’un échantillon d’urine unique. Le panel de composés dosés inclut les bisphénols S, F, B, AF et le di-(iso-nonyl)-cyclohexane-1,2-dicarboxylate (DINCH); des composés utilisés comme substituts au bisphénol A et à certains phtalates pour lesquels aucune donnée sur les niveaux d’exposition en France n’est disponible. Il est crucial, pour éviter une substitution regrettable, d’identifier si ces substituts peuvent eux-aussi être des neurotoxiques. Le développement cognitif, moteur et le comportement des enfants est évalué à 2 et 3 ans par des questionnaires et des évaluations cliniques validés effectuées par des neuropsychologues. Ces tests sont couplés à des mesures occulométriques permettant d'évaluer la motricité visuelle, l’attention et la réactivité des enfants de façon objective et précise. Le cortisol sera dosé dans les cheveux de la mère recueillies à la naissance afin d’estimer l’effet de l’exposition précoce aux phénols et phthalates sur l’axe HPA et son rôle de médiateur potentiel dans les associations observées avec le neurodéveloppement.

Le projet est en cours. Un seul article visant à valider l'approche de pooling d'échantillons biologiques a été publié à ce jour.

Le projet EDeN, en s’appuyant sur une cohorte dédiée à l’étude des effets des polluants environnementaux sur la santé et sur des outils validés, permettra de mieux comprendre l’impact de perturbateurs endocriniens dont l’exposition est ubiquitaire sur le neurodéveloppement des enfants et les mécanismes sous-jacents à ces effets. Les résultats du projet EDeN pourraient conduire à terme à une législation plus stricte de ces composés et une diminution des expositions en population générale.

Comparison of strategies to efficiently combine repeated urine samples in biomarker-based studies. Philippat C, Calafat AM.Environ Res. 2021 Jan;192:110275. doi: 10.1016/j.envres.2020.110275.

Les troubles du neurodéveloppement sont fréquents, sont en général diagnostiqués durant l’enfance et persistent à l’âge adulte. Le coût annuel de ces troubles a été évalué à 21 milliards d'euros en Europe, faisant de l’identification des facteurs de risques modifiables une cible prioritaire pour la santé publique. En plus des facteurs génétiques connus pour être des facteurs de risque importants, des facteurs non génétiques tels que l’exposition à des polluants chimiques pourraient être impliqués. L’objectif du projet EDeN est d’étudier les associations entre l’exposition précoce à des perturbateurs endocriniens dont l’exposition est prévalente en population générale (phénols et phtalates) et le neurodéveloppement (cognition et comportement) de l’enfant. Ce projet apportera aussi des éléments sur le rôle de l’axe hypothalamo-hypophysaire (HPA) comme médiateur des effets éventuels. Ce projet s’appuie sur les données de la cohorte mère-enfant SEPAGES pour laquelle 484 femmes enceintes ont été recrutées dans la région Grenobloise entre 2014 et 2017. L’exposition à 12 phénols et 14 phtalates est évaluée par le dosage de biomarqueurs dans les urines de la mère (1er et 3ème trimestre de grossesse) et de l’enfant (6 semaines et 1 an). Ce protocole basé sur le recueil d’échantillons d’urine répétés (42 échantillons par participant pendant la grossesse et 14 pendant la 1ere année de vie) pour estimer les expositions permet de limiter l’erreur de mesure et donc le biais dans les effets estimés par rapport aux études précédentes disposant en général d’un échantillon d’urine unique par sujet. Le panel de composés dosés inclut les bisphénols S, F, B, AF et le di-(iso-nonyl)-cyclohexane-1,2-dicarboxylate (DINCH), des composés utilisés comme substituts au bisphénol A et à certains phtalates pour lesquels aucune donnée sur les niveaux d’exposition en France n’est disponible. Il est crucial, pour éviter une substitution regrettable, d’identifier si ces substituts peuvent eux-aussi être des neurotoxiques. Le développement cognitif, moteur et le comportement des enfants est évalué à 2 et 3 ans par des questionnaires et des examens cliniques validées effectuées par des neuropsychologues. Ces tests sont couplés à des mesures occulométriques permettant d'évaluer la motricité visuelle, l’attention et la réactivité des enfants de façon objective et précise. Le cortisol sera dosé dans les cheveux de la mère recueillis à la naissance afin d’estimer l’effet de l’exposition précoce aux phénols et phtalates sur l’axe HPA et le rôle du cortisol comme médiateur potentiel dans les associations observées entre expositions et neurodéveloppement. Les risques du projet sont limités. Les échantillons biologiques pour le dosage des phénols, phtalates et du cortisol sont déjà recueillis. Les évaluations du neurodéveloppement à 2 et 3 ans sont en cours et seront terminées fin 2020. La taille de la population permet une puissance statistique de 0.89 pour mettre en évidence une variation des scores de quotient intellectuel de 2 points en lien avec les expositions étudiées. Les points forts sont : la caractérisation fine des expositions (échantillons d’urine répétés limitant l’erreur de mesure) pendant des périodes cruciales pour le développement du système nerveux central (grossesse, 1ère année de vie), les mesures objectives (occulométrie, tests réalisés par des neuropsychologues) du neurodéveloppement, le dosage de plusieurs perturbateurs endocriniens permettant l’étude d’effets cocktail. Ce projet, en s’appuyant sur une cohorte dédiée à l’étude des effets des polluants environnementaux sur la santé et sur des outils validés, permettra de mieux comprendre l’impact de perturbateurs endocriniens dont l’exposition est ubiquitaire sur le neurodéveloppement des enfants, et les mécanismes sous-jacents à ces effets. Les résultats pourraient conduire à terme à une législation plus stricte de ces composés et une diminution des expositions en population générale.