CE35 - Santé-Environnement : Environnement, agents pathogènes et maladies infectieuses émergentes et ré-émergentes, adaptations et résistance aux antimicrobiens.

Pathobiologie Intégrative des virus transmis par les tiques – hIPsTER

Résumé de soumission

Les flavivirus, principalement transmis par les moustiques et les tiques, provoquent des maladies dévastatrices telles que la dengue dans les régions tropicales et subtropicales et constituent une source constante de pathogènes émergents à potentiel pandémique (tels que les virus Zika et Usutu). Par rapport à la gravité de ces infections et à la menace d'épidémies futures, les connaissances actuelles sur la pathogenèse des flavivirus,et plus particulièrement ceux transmis par les tiques,sont pauvres.
Comme tous virus, les flavivirus sont des parasites intracellulaires obligatoires dont la survie nécessite la subversion des fonctions cellulaires, y compris celles liées aux défenses antivirales. Ces fonctions sont intégrées à de vastes réseaux d’interaction protéique. Leur détournement par les virus repose sur des interactions binaires entre une protéine virale et une protéine centrale d’un réseau, de sorte que l'impact fonctionnel de cette interaction se répercute bien au-delà de son voisinage immédiat. Ces interactions protéiques virus-hôte déterminent le spectre d'hôtes, le potentiel zoonotique et la virulence et sont donc les déterminants moléculaires de la pathogénèse. Ces interactions représentent également des cibles réalistes pour les thérapies antivirales, fournissant ainsi une double motivation pour cartographier l’ensemble des interactions virus-cellule au niveau moléculaire.
Nous avons récemment effectué un criblage à haut débit des interactions protéiques impliquant l’ensemble des protéines de deux flavivirus transmis par les tiques qui représentent des menaces pour la santé humaine et vétérinaire (les virus de l’encéphalite à tiques et de Louping-ill) - et des banques d’ADNc de cellules humaines et bovines. Nous avons ainsi découvert de nombreuses nouvelles interactions protéiques virus-cellule, certaines communes aux deux virus, d’autres spécifiques d’un seul virus.
Au cours du projet HIPsTER, nous utiliserons des méthodes virologiques, biochimiques, immunologiques ainsi que des approches in silico, pour élucider la signification biologique de ces interactions protéiques virus-hôte dans la pathogenèse des flavivirus. Plus particulièrement, nous déterminerons si ces interactions jouent un rôle pro- ou anti- viral en diminuant l’expression des protéines ciblées dans les cellules infectées. Nous déterminerons ensuite leur rôle dans la susceptibilité ou la résistance des cellules nerveuses à l'infection en utilisant un modèle récemment développé de co-cultures de cellules neuronales et gliales humaines dérivées de progéniteurs neuraux fœtaux, reproduisant ainsi les caractéristiques majeures de pathogénèse, comme le neurotropisme et la neurovirulence.
Nous étudierons le rôle de certaines interactions dans les mécanismes d’échappement de la réponse immunitaire antivirale, et plus particulièrement la réponse interféron de type 1, dont la suppression est déterminante pour une infection productive.
Nous explorerons également l’impact de ces interactions protéiques virus-cellules humaines sur les processus biologiques les plus importants grâce à des analyses in silico en utilisant la théorie des graphes. Enfin, la perturbation du réseau d’interaction protéine-protéine par les protéines virales sera étudiée en utilisant des techniques de purification par affinité couplées à la spectrométrie de masse. Pour ces dernières, les protéines cellulaires ciblées seront sélectionnées sur la base de leur spécificité virale et / ou de leur degré de connectivité au réseau cellulaire.
Nos travaux permettront de comprendre comment les flavivirus transmis par les tiques contrôlent les processus cellulaires qui conduisent au développement d’une maladie, et révéleront des vulnérabilités virales qui pourront être exploitées à des fins thérapeutiques.
Au-delà de notre analyse appliquée au flavivirus transmis par les tiques, nous espérons que notre démarche serve de référence pour de futures analyses concernant de nouveaux virus émergents.

Coordination du projet

Jennifer RICHARDSON (Virologie)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

VIRO Virologie
Faculty of Veterinary Medicine / Department of Parasitology
Virologie Unité de Génomique virale et vaccination

Aide de l'ANR 469 800 euros
Début et durée du projet scientifique : février 2020 - 30 Mois

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