CE35 - Santé-Environnement : Environnement, agents pathogènes et maladies infectieuses émergentes et ré-émergentes, adaptations et résistance aux antimicrobiens.

Résistance à l'artémisinine et cycle cellulaire de Plasmodium falciparum – Chrono

Résistance à l'artémisinine et cycle cellulaire de Plasmodium falciparum

Le paludisme, causé par Plasmodium falciparum, est la maladie parasitaire la plus mortelle chez l'homme. L'OMS fait état d'une amélioration impressionnante de la situation ces dernières années, même si le paludisme est encore responsable de 200 millions de cas et de 500 000 décès dans le monde chaque année. Ces progrès sont principalement dus à la combinaison de l'utilisation de médicaments dérivés de l'artémisinine (ART) et de la distribution large de moustiquaires imprégnées d'insecticide.

La resistance a l'artémisinine est une menace pour la lutte contre le paludisme dans le monde

L’ART est actuellement le dernier médicament antipaludique contre lequel une résistance généralisée ne s'est pas développée. Par conséquent, la lutte contre le paludisme dépend fortement de son efficacité. C’est pourquoi il est inquiétant de constater que, depuis 2008, l'efficacité du traitement a diminué en Asie du Sud-Est, en raison de l'émergence et de la propagation de résistance aux dérivés de l'artémisinine (ARTR). La propagation de cette résistance en Afrique subsaharienne, où se produisent la plupart des cas cliniques et des décès, serait catastrophique et menacerait les efforts mondiaux de lutte et d'élimination du paludisme.<br />L'ARTR a d'abord été définie par une clairance parasitaire retardée dans le sang des patients traités par l'artésunate en monothérapie. Cette clairance parasitaire retardée était corrélée au test de survie in vitro des jeunes parasites (dits au stade ring) (RSA), qui mesure le pourcentage de parasites qui survivent à une pression d’ART de 6 h. Ces parasites « résistants« à un premier RSA présentent étonnamment, un taux de survie similaire lorsqu'ils sont soumis à un second RSA. Un tel phénotype ne répond pas à un scénario classique, où une mutation suffit à expliquer le phénotype de résistance. Les études suggèrent que les parasites au stade ring soumis à l’ART aux premiers stades de leur développement pourraient échapper à la mort en entrant dans une certaine forme de dormance ou dérégulation du cycle cellulaire.

Le premier marqueur moléculaire de résistance identifié est lié à des mutations dans le domaine Kelch de la protéine K13. Ces mutations sont associées à un retard de clairance parasitaire chez des patients infectés en Asie du Sud-Est. La mutation K13 C580Y - qui représente 80 % des cas résistants - s'est avérée suffisante pour conférer une résistance à des souches de P. falciparum cambodgiennes et d’autres de laboratoire en utilisant la technologie d'édition du génome. K13 fait partie d'une classe de protéines 'Kelch-like' qui fonctionnent comme des adaptateurs pour un substrat, permettant ainsi l'ubiquitination du substrat par une cullin-3. Les mutations dans le domaine Kelch de K13 diminueraient la liaison au substrat, et donc l'ubiquitination et la dégradation.
Notre compréhension de l'ARTR est toujours entravée par l'absence d'étude formelle sur la nature des voies de dormance et de modulation/ du cycle cellulaire de P. falciparum. Dans le cadre de ce projet, nous nous attaquons à ce problème en créant de nouveaux outils et en utilisant de nouvelles technologies pour identifier et caractériser la/les sous-population(s) parasitaire(s) capable(s) de survivre à l’ART en :
- Identifiant et isolant précisément cette sous-population par cytométrie et signature transcriptomique (Tâche 1 et Tâche 2)
- Caractérisant les profils transcriptomique (Tâche 2) et protéomique (Tâche 3) de cette sous-population
- Proposer un modèle qui rende compte de la capacité à résister à l’ART (Tâche 1, Tâche 2 et Tâche 3).
Une compréhension approfondie des bases cellulaires et moléculaires de l’ARTR est essentielle pour construire des stratégies permettant de lutter contre ce fléau. Notre projet fournira de plus, des nouveaux outils et un ensemble de données pour explorer le cycle cellulaire de P. falciparum qui devraient pouvoir guider la conception de médicaments et de stratégies nouvelles pour traiter et éliminer les parasites ARTR.

en cours

en cours

en cours

Le paludisme, causé par Plasmodium falciparum, est la maladie parasitaire la plus mortelle chez l'homme. L'Organisation Mondiale de la Santé fait état d'une amélioration impressionnante de la situation ces dernières années, même si le paludisme est encore responsable de 200 millions de cas et de 500 000 décès dans le monde chaque année. Ces progrès sont principalement dus à la combinaison de l'utilisation massive de médicaments dérivés de l'artémisinine (ART) et de la distribution à grande échelle de moustiquaires imprégnées d'insecticide.
L’ART est actuellement le dernier médicament antipaludique contre lequel une résistance généralisée ne s'est pas développée. Par conséquent, la lutte contre le paludisme dépend fortement de son efficacité. C’est pourquoi il est inquiétant de constater que, depuis 2008, l'efficacité du traitement a diminué en Asie du Sud-Est, en raison de l'émergence et de la propagation de résistance aux dérivés de l'artémisinine (ARTR). La propagation de cette résistance en Afrique subsaharienne, où se produisent la plupart des cas cliniques et des décès, serait catastrophique et menacerait les efforts mondiaux de lutte et d'élimination du paludisme.
L'ARTR a d'abord été définie par une clairance parasitaire retardée dans le sang des patients traités par l'artésunate en monothérapie. Cette clairance parasitaire retardée était corrélée au test de survie in vitro des jeunes parasites (dits au stade ring) (RSA), qui mesure le pourcentage de parasites qui survivent à une pression d’ART de 6 h. Ces parasites " résistants" à un premier RSA présentent étonnamment, un taux de survie similaire lorsqu'ils sont soumis à un second RSA. Un tel phénotype ne répond pas à un scénario classique, où une mutation suffit à expliquer le phénotype de résistance. Les études suggèrent que les parasites au stade ring soumis à l’ART aux premiers stades de leur développement pourraient échapper à la mort en entrant dans une certaine forme de dormance ou dérégulation du cycle cellulaire. Le premier marqueur moléculaire de résistance identifié est lié à des mutations dans le domaine Kelch de la protéine K13. Ces mutations sont associées à un retard de clairance parasitaire chez des patients infectés en Asie du Sud-Est. La mutation K13 C580Y - qui représente 80 % des cas résistants - s'est avérée suffisante pour conférer une résistance à des souches de P. falciparum cambodgiennes et d’autres de laboratoire en utilisant la technologie d'édition du génome. K13 fait partie d'une classe de protéines 'Kelch-like' qui fonctionnent comme des adaptateurs pour un substrat, permettant ainsi l'ubiquitination du substrat par une cullin-3. Les mutations dans le domaine Kelch de K13 diminueraient la liaison au substrat, et donc l'ubiquitination et la dégradation.
Notre compréhension de l'ARTR est toujours entravée par l'absence d'étude formelle sur la nature des voies de dormance et de modulation/ du cycle cellulaire de P. falciparum. Dans le cadre de ce projet, nous nous attaquons à ce problème en créant de nouveaux outils et en utilisant de nouvelles technologies pour identifier et caractériser la/les sous-population(s) parasitaire(s) capable(s) de survivre à l’ART en :
- Identifiant et isolant précisément cette sous-population par cytométrie et signature transcriptomique (Tâche 1 et Tâche 2)
- Caractérisant les profils transcriptomique (Tâche 2) et protéomique (Tâche 3) de cette sous-population
- Proposer un modèle qui rende compte de la capacité à résister à l’ART (Tâche 1, Tâche 2 et Tâche 3).
Une compréhension approfondie des bases cellulaires et moléculaires de l’ARTR est essentielle pour construire des stratégies permettant de lutter contre ce fléau. Notre projet fournira de plus, des nouveaux outils et un ensemble de données pour explorer le cycle cellulaire de P. falciparum qui devraient pouvoir guider la conception de médicaments et de stratégies nouvelles pour traiter et éliminer les parasites ARTR.

Coordination du projet

Frederic ARIEY (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

MIVEGEC Maladies Infectieuses et Vecteurs : Ecologie, Génétique, Evolution et Contrôle
UPDESCARTES -UMRD 216 MERIT MÈRE ET ENFANT FACE AUX INFECTIONS TROPICALES
INSERM INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE

Aide de l'ANR 629 783 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2019 - 42 Mois

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