Mécanismes post-transcriptionnels dans l'horloge circadienne de la drosophile – PostClock

Les horloges circadiennes sont présentes dans l’ensemble du monde vivant et contrôlent de nombreux aspects de la physiologie et du comportement. Par exemple, une horloge circadienne cérébrale contrôle les rythmes veille-sommeil et reçoit les informations de lumière et de température pour adapter le comportement aux cycles jour-nuit. Les altérations de l’environnement jour-nuit (exemple : travail posté) provoquent des dérèglements du système circadien dont les effets délétères sur la santé sont profonds. Sur le plan moléculaire, l’oscillateur circadien repose sur une boucle de rétroaction transcriptionnelle négative. Les composants activateurs et répresseurs de la boucle sont précisément régulés en termes de niveaux et d’activité pour obtenir un cycle de 24h. Chez la drosophile, les facteurs de transcription Clock et Cycle activent le soir l’expression des gènes codant pour les répresseurs Period et Timeless dont la lente accumulation nocturne aboutit à une phase de répression transcriptionnelle en fin de nuit. La régulation temporelle de l’accumulation des répresseurs est un élément clé de l’oscillateur circadien et repose sur le contrôle de l’activation transcriptionnelle ainsi que sur une multitude de contrôles post-traductionnels affectant Per et Tim. La contribution des contrôles post-transcriptionnels à cette accumulation et à son adaptation aux cycles jour-nuit est très peu connue.
Le projet PostClock vise à combler cette lacune en caractérisant de nouveaux mécanismes post-transcriptionnels dans l’horloge cérébrale qui contrôle les rythmes comportementaux de la Drosophile. Il associe deux partenaires à l’expertise très complémentaire, neurogénétique des rythmes circadiens et épitranscriptomique. Notre programme de recherche a pour but de comprendre comment différents types de mécanismes post-transcriptionnels (contrôle de la polyadénylation de l’ARNm, méthylation de l'ARNm) contribuent aux oscillations d'ARNm et de protéines dans l’horloge et interagissent avec les mécanismes de transcription. Sur la base de nos travaux récents, le premier objectif du projet sera de comprendre les mécanismes de régulation de la polyadénylation de l'ARNm tim qui jouent un rôle important dans l’établissement des oscillations de la protéine (objectif 1). Nous chercherons ensuite à comprendre le contrôle de la polyadénylation de l’ARNm tim par Per, une découverte inattendue qui met en évidence une nouvelle fonction de ce répresseur transcriptionnel, que nous étudierons également au travers de l’analyse de la méthylation de l’ARNm tim (objectif 2). Enfin, nous proposons d’analyser le rôle des modifications des ARNm (en particulier méthylation m6A) à l’échelle du transcriptome et d’étudier leurs effets sur le contrôle des oscillations circadiennes des protéines ainsi que sur les rythmes comportementaux (objectif 3).