Régulation des réponses immunitaires iléales dans l'immunosurveillance du cancer du colon: rôle du microbiote et des antigènes des cellules souches. – Ileobiome

Le cancer du côlon (CC) représente un défi difficile à relever pour les immunologistes. Le pronostic pour les patients souffrant de CC repose fortement sur les lymphocytes infiltrants tumoraux, y compris les cellules T auxiliaires folliculaires (TFH), mais aussi sur les réponses immunitaires induites par la chimiothérapie. Il est important de noter que, bien qu'il soit appliqué avec succès dans d'autres types de tumeurs (p. ex. mélanome), le blocage de l'inhibiteur du point de contrôle PD-1 n'est pas efficace dans la grande majorité des CC qui manquent d'instabilité microsatellite (MSIneg). Par conséquent, l'identification des voies de régulation qui découplent les réponses immunogènes tolérantes des réponses immunogènes dans l'intestin ouvrira la voie au développement d'approches immuno-oncologiques efficaces en CC. Ces dernières années, nos équipes franco-allemandes ont fourni des preuves expérimentales chez des souris et des patients que l'apoptose iléale - induite par l'agent chimiothérapeutique oxaliplatine - déclenche l'activation des cellules B et du TFH dépendant de l’IL-1ß en présence d'un microbiome iléal minimaliste. Ces réponses sont associées à une immunosurveillance efficace contre la CC et illustrent le potentiel de l'association de l'oxaliplatine et du blocage PD-1. Lorsque les cellules épithéliales iléales (IEC) ne peuvent pas subir l'apoptose casp3/7-dépendante, ni la libération de IL-1ß ou héberger une microflore tolérogène, la chimiothérapie ne parvient pas à provoquer des réponses PD-1high TFH qui contrôlent la croissance du CC in vivo. Nous supposons que des sous-ensembles distincts de cellules présentant l'antigène iléal activé par les lésions et les modèles moléculaires associés aux microbes sont responsables de l'amorçage des réponses des lymphocytes T CD8+ spécifiques de l'IEC et du TFH. Ainsi, notre consortium binational s'attaquera à trois objectifs : Le WP1 étudiera les facteurs intrinsèques de la IEC relatifs à la mort cellulaire immunogène (ICD) (identification des auto-antigènes, des modèles moléculaires/voies inflammatoires associés aux lésions et des cellules présentant un antigène), le WP2 se concentrera sur les facteurs extrinsèques régulant la réponse contre l’IEC (liens entre microbes, TFH et cellules B) et le WP3, sur la validation des empreintes immunitaires et microbiennes iléales, dans des essais cliniques prospectives combinant l’oxaliplatine et des anticorps anti-PD-1. Ce partenariat permettra de décrypter les frontières entre la tolérance intestinale et l'immunité pour le développement réussi du blocage du PD1 dans le CC MSIneg.