Exploration du code epigenetique orchestrant la reponse immunitaire innée chez la drosophile – IMMUDROSO

Les facteurs de transcription NF-kB sont des acteurs clés de la cascade transcriptionnelle conduisant à l'inflammation où ils activent des gènes ayant des activités pro- ou anti-inflammatoires. Des efforts massifs dans le développement de médicaments ont été faits pour interférer avec la signalisation NF- kB au cours des maladies inflammatoires. Cependant, l'arrêt complet de la voie NF-kB peut entraîner de nombreux effets indésirables. Dans ce contexte, notre laboratoire a découvert l’Akirine, une protéine conservée de la voie NF-kB, nécessaire à la transcription des gènes pro-inflammatoires, mais pas aux gènes NF-kB-dépendants contribuant à la régulation négative de l'inflammation. Cette découverte fait ressortir une dichotomie dans les gènes cibles de NF-kB, entre l'activation de gènes dépendants ou indépendants de l'Akirine. Ceci permet pour la première fois de découpler l'activation et la résolution de l'inflammation. Nous avons pu montrer que le complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF ainsi qu’une modification épigénétique des histones (H3K4ac) sont des éléments spécifiques de cette dichotomie. Dernièrement, une étude (Dann et al, 2017, Nature) a montré que les marques épigénétiques sont déterminantes pour le recrutement sélectif des complexes de remodelage de la chromatine qui sont indispensables à la bonne expression des gènes. Collectivement, cela suggère que pendant la réponse inflammatoire, un code épigénétique particulier existe pour déclencher l'activation spécifique des gènes dépendant de l'Akirine au cours de l'inflammation. Nous proposons ici de déchiffrer ce code. Nous combinerons des approches de génétique chez la drosophile et la souris à des méthodes d’exploration à l’échelle du génome entier (TAF-seq/ChIP-seq, ATAC-seq) pour explorer le changement épigénétique accompagnant la stimulation immunitaire. Ce projet permettra d’avoir une vision complète du processus inflammatoire au niveau moléculaire et apportera de nouvelles perspectives sur les mécanismes qui gouvernent la sélectivité transcriptionnelle des facteurs NF-kB nouvellement découverte. Plus précisément, nous nous attendons à découvrir les enzymes modifiant les histones, les complexes de remodelage de la chromatine impliqués dans la sélectivité transcriptionnelle NF-kB chez les drosophiles. In-fine, ce projet de recherche collaboratif étendra nos connaissances fondamentales dans la compréhension des mécanismes moléculaires ancestraux qui gouvernent l’expression sélective de gènes cibles de NF-kB chez la drosophile. Les résultats que nous obtiendrons serviront de base solide à la mise en place de projets de recherches futurs chez les mammifères, avec des objectifs pertinents pour la santé humaine.