Auto-immunité bénigne anti-îlot: mécanismes de progression vers le diabète de type 1 – BeAT1D

Le diabète auto-immun de type 1 (DT1) résulte de la destruction des cellules bêta pancréatiques productrices d’insuline. Cette destruction implique la reconnaissance, par les lymphocytes T CD8+ auto-réactifs, de complexes HLA-peptide (pHLA) à la surface des cellules bêta. De manière inattendue, nous avons montré que les lymphocytes T CD8+, spécifiques de peptides déjà connus ou nouvellement identifiés par nos analyses peptidomiques et transcriptomiques, circulent à des fréquences similaires chez des donneurs diabétiques ou sains, et présentent un phénotype largement naïf (Culina et al, Sci Immunol 2018; Gonzalez-Duque et al, Cell Metab 2018). Ceci suggère l'existence d'une auto-immunité «bénigne» universelle. Notre objectif est de comprendre comment cette auto-immunité bénigne progresse vers le DT1 chez certaines personnes.

Notre hypothèse est que cette progression dépend de deux mécanismes non mutuellement exclusifs: a) la perte de l'ignorance immunitaire vis-à-vis d’antigènes (Ags) des cellules bêta, normalement invisibles aux cellules T; et b) la perte de la régulation immunitaire qui contrôle les cellules T auto-réactives. En d'autres termes, le DT1 résulterait d’une dysrégulation non seulement immunitaire mais également de la cellule bêta elle-même. Dans ce contexte, le dialogue entre les lymphocytes T, les cellules présentatrices d'Ag et les cellules bêta cibles sera exploré à travers une stratégie intégrée, proposée par le consortium multidisciplinaire BeAT1D.

Axe #1. Perte de l’ignorance immunitaire. Nous établirons si la progression vers le DT1 implique une vulnérabilité accrue des cellules bêta face à un répertoire T auto-immun naïf, similaire chez tous les individus. Cette vulnérabilité peut être modulée à deux niveaux. Premièrement, par des signaux inhibiteurs insuffisants pour maintenir un dialogue «pacifique» entre les cellules bêta et les cellules T auto-immunes (#1A). Nous définirons la dynamique et les conséquences de ces signaux inhibiteurs et identifierons des agents susceptibles de les renforcer. Deuxièmement, par une présentation de pHLA plus élevée et plus diversifiée (par exemple, de néo-épitopes), soit localement par les cellules bêta (#1B), soit dans les ganglions pancréatiques par les cellules dendritiques (DCs) (#1C). Pour aborder ce point, nous caractériserons le peptidome des cellules bêta ou de DCs exposées aux cellules bêta, en condition de repos ou de stress inflammatoire.

Axe #2. Perte de la régulation immunitaire. Nous nous focaliserons sur les mécanismes immunitaires régulant les cellules T auto-réactives, qui pourraient être défectueux dans le DT1.
#2A. Nous testerons la reconnaissance, par les lymphocytes T, des nouveaux peptides identifiés dans l’axe 1, afin de vérifier si l’auto-immunité bénigne universelle rapportée précédemment s’applique également à ces Ags et aux lymphocytes T CD4+.
#2B. Nous explorerons les voies de signalisation susceptibles de stimuler l'activation préférentielle des cellules T CD8+ auto-réactives des patients atteints de DT1 (tests fonctionnels in vitro, RNAseq sur cellule individuelle). Nous définirons simultanément leur répertoire TCR, indicateur d’une sélection induite par l’Ag in vivo. Les clonotypes dominants seront ré-exprimés dans des cellules porteuses afin d’évaluer leur capacité de lyser des cellules bêta et leur potentielle réactivité croisée avec des agents microbiens.

Ce projet devrait offrir une nouvelle vision du DT1 en tant que maladie de l’auto-immunité et de la cellule bêta. D’une part, le panel étendu d'Ags identifiés permettra de quantifier la "charge" auto-immune globale d'un individu donné. De l’autre, la définition des mécanismes de progression de l'auto-immunité bénigne vers le DT1 devrait fournir les biomarqueurs potentiellement plus précoces de la maladie et des nouvelles cibles thérapeutiques pour reconduire l'auto-immunité à son état bénin.