Le contrôle viral de la réponse aux dommages membranaires de la cellule – VirMEDACO

L’homéostasie cellulaire nécessite une surveillance permanente et des réponses adaptées de la cellule aux atteintes aussi bien internes qu’externes. De tels stress peuvent comprendre des dommages à l’ADN et aux protéines causés par des pathogènes. Leur détection par la cellule induit la réponse aux dommages à l’ADN (DDR) ou aux protéines mal repliées (UPR). Les dommages membranaires sont un autre type de stress qui entrainent une réponse aux dommages membranaires (MDR), qui, elle, est bien moins comprise. Le but de ce projet est d’utiliser une approche intégrée pour étudier comment les virus infligent des dommages membranaires quand ils entrent dans la cellule et comment ils prennent le contrôle des réponses cellulaires antivirales induites comme l’autophagie ou la réponse Interféron. Cette approche est basée sur des technologies émergentes en biologie cellulaire, biophysiques et de microscopie. Comme modèle d’étude, nous utilisons les Adénovirus (AdV) qui, au cours de leur entrée dans la cellule, induisent la rupture des endosomes pour atteindre le cytosol. Le projet sera dirigé par un consortium d’experts hautement qualifiés et aux expertises complémentaires à la fois en biologie cellulaire, biophysique, biologie structurale, RMN en phase solide, cryo-microscopie (cryoEM) et en cryo-tomographie (cryoTM). Ces techniques seront appliquées à des expériences de déplétion/reconstitution et d’infection par l’AdV. Les techniques de biologie structurale et d’imagerie à haute résolution permettront de caractériser, in situ, l’organisation du stress membranaire induit par le virus. Ceci permettra d’élucider les mécanismes structuraux et des interactions moléculaires impliquées dans l’entrée du virus à l’échelle atomique. De plus, nous complèterons nos connaissances actuelles avec des modèles plus proches de la physiologie pour identifier des facteurs essentiels impliqués dans le contrôle de la MDR par le virus, qui est capable de limiter l’autophagie et la signalisation Interféron antivirales. Nous identifierons les (nouveaux) régulateurs ainsi que les stratégies virales employées pour prendre le contrôle de la MDR. L’ensemble de ce projet servira également à mieux comprendre des maladies impliquant aussi des dommages membranaires.