Variabilité structurale et fonctionnelle des lipides complexes chez les mycobactéries : de l’assemblage de la paroi à la physiopathologie et virulence – SUNLIVE

Grâce à leur capacité de survie au sein des macrophages, les mycobactéries pathogènes sont capables d’échapper au système immunitaire, établissant ainsi un processus infectieux. Pour résider dans le macrophage, les mycobactéries expriment divers facteurs de virulence, dont les lipides associés à leur enveloppe. Ces derniers jouent un rôle clé dans la modulation de la réponse immune. Nous avons récemment caractérisé plusieurs lipides spécifiques de Mycobacterium abscessus (Mabs) agissant comme facteurs majeurs de survie intracellulaire et de modulation de la réponse innée. Mabs est une espèce mycobactérienne émergente, à croissance rapide, responsable d’infections pulmonaires et extrapulmonaires. Des infections pulmonaires sévères sont associées à un déclin de la fonction pulmonaire chez les patients atteints de mucoviscidose. Mabs présente un morphotype lisse (S) ou rugueux (R) selon la présence (chez S) ou l’absence (chez R) de glycopeptidolipides (GPL) à la surface du bacille. Le variant S est reconnu comme la forme colonisante capable de produire des biofilms tandis que le variant R provoque une intense réponse inflammatoire et une exacerbation de la pathologie pulmonaire. S’ajoutant aux GPL, nous avons également caractérisé une nouvelle entité lipidique, le glucosyl diacyl-dihydroxy-nonadecane (GDND). Un mutant du transporteur probable de GDND, MmpL8MAB, n’établit plus le contact phagosome-cytosol et devient incapable de survivre dans différents modèles cellulaires et animaux. Nous avons aussi identifié un second locus génomique présentant des analogies avec le locus des GPL, codant vraisemblablement pour un lipide de type "GPL-like". La délétion d’un gène de synthèse de ce lipide conduit à une forte atténuation Mabs in vivo, chez la souris et le zebrafish. Ces résultats suggèrent que ces lipides complexes sont des immuno-modulateurs potentiels, conditionnant la physiopathologie et le devenir de l’infection par Mabs. Dès lors, Mabs représente donc un modèle particulièrement attrayant pour étendre nos connaissances sur la variabilité structurale du répertoire lipidique chez les mycobactéries pathogènes. La découverte et la caractérisation de nouveaux lipides permettront de mieux comprendre comment ils bénéficient à la mycobactérie en modulant les réponses innées et adaptatives de l’hôte et en contribuant à la virulence de Mabs, dont le processus infectieux est différent de celui causé par M. tuberculosis.
SUNLIVE permettra 1) d’établir le lipidome de Mabs avec une attention particulière sur la détermination structurale des lipides majeurs de l’enveloppe; 2) de décrire le rôle de ces lipides complexes (en particulier le GDND, GPL, GPL-like) dans la physiopathologie mycobactérienne et l’immuno-modulation en étudiant leurs propriétés biologiques dans le macrophage, grâce à la production de mutants dans la synthèse et/ou le transport des lipides et/ou grâce à l’utilisation des lipides purifiés couplés à des billes; 3) d’évaluer le rôle de ces lipides, ou des mutants correspondants, dans la physiopathologie de Mabs grâce à différents modèles animaux complémentaires (zebrafish et souris “Kramnick”).
Ce projet de 3 ans est étayé par de nombreuses données préliminaires originales, générées par les 4 partenaires. Il intègre une approche multidisciplinaire faisant appel à des techniques innovantes afin de caractériser de nouveaux déterminants de virulence de l’une des espèces mycobactériennes les plus résistantes aux antibiotiques. SUNLIVE apportera un éclairage nouveau quant à l’adaptation des mycobactéries environnementales devenant des pathogènes chez l’homme. Nous anticipons que l’identification d’une signature lipidique spécifique à Mabs ouvrira également la voie vers des stratégies novatrices, notamment dans le diagnostic et la prévention d’infections sévères, souvent fatales chez les patients atteints de mucoviscidose, en adéquation avec les objectifs de l’Axe 3.6 “Immunology, Infectiology and Inflammation”.