NGAL, une nouvelle cible dans l'hypertension et ses comorbiditiés – NGAL-HT

L'approche scientifique a consisté à utiliser des modèles murins génétiquement modifiés pour étudier le rôle de la NGAL dans divers processus pathologiques tels que l'hypertension, l'hyperactivation des récepteurs minéralocorticoïdes et les maladies rénales chroniques.

Nous avons identifié pour la première fois un rôle direct de la NGAL dans la pression artérielle via la régulation de l'équilibre sodique rénal (Bonnard et al., Hypertension 2023). Nous avons identifié une nouvelle voie de signalisation médiée par la NGAL modulant le transporteur NCC et un nouveau mécanisme de régulation de ce dernier (Bonnard et al., Hypertension 2023). Nous avons démontré, pour la première fois, une corrélation entre la NGAL plasmatique et le transport rénal du sodium dans la cohorte Stanislas.

Nous avons démontré l'utilité des inhibiteurs de la NGAL que nous avons précédemment développés (et brevetés), en particulier le composé GP1. Nous avons démontré que l'inhibition pharmacologique de la NGAL reproduit le phénotype de l'inactivation du gène NGAL chez la souris présentant une pression artérielle sensible au sel.

Ces résultats ont ouvert de nouvelles perspectives scientifiques, donnant lieu à des projets en cours et novateurs, comme par exemple ceux concernant les valves cardiaques, financés par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR MIRAVALVE) ou la Fédération Française de Cardiologie, ou encore les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (en collaboration, en tant que partenaire ANR MYRIAD), ou certaines pathologies oculaires (pour explorer le rôle de la NGAL, par exemple).

Le projet NGAL-HT permettra d'approfondir les connaissances physiopathologiques et les aspects génétiques de la PA et une preuve de concept comme nouvelle cible thérapeutique«

Mineralocorticoid receptor antagonists in diabetic kidney disease - mechanistic and therapeutic effects. Barrera-Chimal J, Lima-Posada I, Bakris GL, Jaisser F. Nat Rev Nephrol. 2021 in press
Roles of Mineralocorticoid Receptors in Cardiovascular and Cardiorenal Diseases. Jonatan Barrera-Chimal, Benjamin Bonnard and Frederic Jaisser. Annual Rev Physiol, 2022 in press

brevet déposé: 1. NGAL inhibitors: PCT/EP2020/056077, filled March 6, 2020; USA 17/434,535 filed August 27, 2021

Nos études exploratoires ont identifié de nouveaux rôles clés de NGAL (Neutrophil Gelatinase- Associated Lipocalin) dans le contrôle de la pression artérielle (PA) et ses conséquences.. Les partenaires 1 et 2 avaient précédement identifié comme une nouvelle cible des minéralocorticoides, tant au plan experimental que clinique, Cela a conduit à organiser le consortium NGAL-HT associant une expertise synergique en études physiopathologie, translationnelle et génétique.

Hypothèse générale: NGAL est impliqué dans le contrôle de la PA en modulant le transport du Na rénal. Le ciblage de NGAL peut être bénéfique sur les comorbidités cardiovasculaires et rénales liées à l'hypertension artérielle.

Objectifs: 1) déterminer les mécanismes sous-jacents de l effet de NGAL sur le controle de la pression artérielle, en particulier au niveau rénal, 2) étudier les corrélations entre le taux de NGAL plasmatique, les polymorphismes génétiques de NGAL, la PA et l'excrétion de Na dans des cohortes humaines dédiées et 3) tester l'efficacité thérapeutique de nouveaux inhibiteurs NGAL déjà identifiés par le consortium

Le projet NGAL-HT permettra d'approfondir les connaissances physiopathologiques et les aspects génétiques de la PA et apportera une preuve de concept positionnant NGAL comme nouvelle cible thérapeutique dans l'hypertension artérielle et ses comorbidités.